Die Serummetabolomik von Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie im tibetischen Plateau weist einzigartige Merkmale auf

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 12772 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Nur wenige Studien haben Daten zu den metabolomischen Merkmalen von Stoffwechselerkrankungen wie Hyperurikämie und Hyperbilirubinämie im tibetischen Plateau geliefert. In der aktuellen Studie wollten wir die metabolomischen Eigenschaften von Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie im tibetischen Plateau untersuchen, um eine Grundlage für weitere Forschungen zu ihrer Pathogenese, Prävention und Behandlung zu schaffen. Die Studienteilnehmer wurden in niedrig gelegenen Gebieten unter 1000 m geboren und hatten vor ihrer Einreise nach Golmud, Tibet (durchschnittliche Höhe: 3000 m) und Yushu, Qinghai (durchschnittliche Höhe: 4200 m), keine Erfahrung mit dem Leben in einem hochgelegenen Gebiet. Es wurden 34 Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie (18 in Golmud und 16 in Yushu), 24 Teilnehmer mit Hyperurikämie und 22 gesunde Kontrollpersonen eingeschrieben. Die Serumproben der Probanden wurden getrennt und dann zur biochemischen Untersuchung an ein örtliches tertiäres Krankenhaus geschickt. Zur Erkennung von Serummetaboliten und Differenzialmetaboliten wurde eine auf Serum ausgerichtete Technologie eingesetzt, die auf der Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie-Plattform (UPLC-MS/MS) basiert. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen zeigten Hyperbilirubinämie-Patienten aus Golmud 19 unterschiedliche Metaboliten, Hyperbilirubinämie-Patienten aus Yushu 12 unterschiedliche Metaboliten und Hyperurikämie-Patienten aus Yushu 23 unterschiedliche Metaboliten. Im Vergleich zu den Hyperbilirubinämie-Patienten aus dem niedrig gelegenen Golmud hatten die Yushu-Gruppen 33 verschiedene Metaboliten. Differenzielle Metaboliten werden hauptsächlich in Aminosäuren und ihre Derivate, Nukleotide und ihre Derivate, organische Säuren und ihre Derivate sowie Lipide/Fettsäuren eingeteilt. Diese hängen mit Stoffwechselwegen wie dem Koffeinstoffwechsel, dem Arachidonsäurestoffwechsel und dem Tyrosinstoffwechsel zusammen. Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie im tibetischen Plateau weisen einzigartige Merkmale der Serummetabolomik auf. Glycinderivate und Arachidonsäure und ihre Derivate wurden mit Plateau-Hyperbilirubinämie in Verbindung gebracht, und Vanillinsäure und Pentadecafluoroctansäure wurden mit Plateau-Hyperurikämie in Verbindung gebracht.

In der Medizin bezieht sich eine Plateauumgebung auf ein Gebiet, das 3000 m oder mehr über dem Meeresspiegel liegt und die Merkmale eines niedrigen Sauerstoffpartialdrucks, eines kalten Klimas, einer hohen Windgeschwindigkeit und starker ultravioletter Strahlung aufweist1. Wenn Menschen aus den Ebenen außerdem schnell ein Plateau erreichen, ist es wahrscheinlich, dass es aufgrund von Hypoxie zu einer akuten Bergkrankheit (AMS) kommt. In leichten Fällen kann eine Reihe unspezifischer klinischer Syndrome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Schlaflosigkeit und Müdigkeit auftreten, während AMS in schweren Fällen Schäden am Herzen, der Lunge, dem Gehirn und anderen wichtigen Organen verursacht2. 3,4,5. Darüber hinaus könnte die Exposition in großer Höhe die Splanchnikusperfusion6 und den Blutsauerstoffgehalt verringern, was zu Hypoxie und hypoxieinduziertem reduktivem oxidativem Stress7 führen könnte.

Bilirubin ist der Hauptmetabolit von Eisenporphyrinverbindungen; Unter Hyperbilirubinämie versteht man eine Situation, in der der Gesamtbilirubinspiegel mehr als 20,5 mol/L beträgt. Dies kann aufgrund eines übermäßigen Absterbens roter Blutkörperchen, einer verringerten Fähigkeit der Hepatozyten, Bilirubin umzuwandeln, oder einer blockierten Bilirubinausscheidung8 auftreten und zu irreversiblen Schäden führen Nervensystem9. Bilirubin ist ein wichtiges Antioxidans, das reaktive Sauerstoffspezies (ROS) abfangen und den oxidativen Stress im Körper reduzieren kann10. Frühere Studien haben ergeben, dass der Spiegel der Hämoxygenase-1 (HO-1) im Blut von Kletterern deutlich erhöht war, was die Produktion von Biliverdin, Eisen und CO aus Häm11 katalysieren kann. Anschließend wird Biliverdin zu Bilirubin reduziert, was zu einem erhöhten Bilirubinspiegel im Körper führt. Unter Hyperurikämie versteht man einen Nüchtern-Harnsäurespiegel im Blut von mehr als 420 μmol/L bei Männern und 360 μmol/L bei Frauen unter normaler Purin-Diät. Frühere Studien haben ergeben, dass der Harnsäurespiegel (das Endprodukt des Purinstoffwechsels im Körper) bei Menschen im Plateau deutlich erhöht war12,13. Wenn der Harnsäurespiegel ansteigt, kann der ROS-RAS-Weg aktiviert werden, was zu prooxidativem Stress führt14,15. Hypoxie kann durch erhöhten oxidativen Stress und Zellapoptose in großen Höhen zu Leberschäden führen16,17. Die Leber ist das direkte Bilirubin-produzierende Organ und eine wichtige Produktionsstelle für Harnsäure10,18. Eine durch Hypoxie in großen Höhen verursachte Leberschädigung kann dazu führen, dass Bilirubin direkt in den Blutkreislauf gelangt. Xanthinoxidase, die hauptsächlich in Leber und Milz vorkommt, ist ein wichtiges geschwindigkeitsbestimmendes Enzym für die Harnsäureproduktion18. Eine durch Hypoxie verursachte Leberschädigung könnte die Expression von Xanthinoxidase verstärken und so die Harnsäure erhöhen19.

In den letzten Jahren hat sich die Metabolomik rasant weiterentwickelt, um die Pathogenese von Stoffwechselerkrankungen zu untersuchen. Unter anderem integriert die breit angelegte Metabolomik die Vorteile nicht-zielgerichteter und gezielter Technologien zur Detektion von Metaboliten. Mithilfe der Metabolomik kann ein hoher Durchsatz, eine hohe Empfindlichkeit, eine breite Abdeckung und eine genaue Metabolitenerkennung und -analyse erreicht werden, indem hochempfindliche Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie (LC-MS/MS) und eine selbst erstellte Metabolitendatenbank verwendet werden. Es besitzt einzigartige Vorteile für die Aufklärung von Stoffwechselvorgängen und der Pathogenese von Krankheiten. Daher wollen wir in dieser Studie die metabolischen Eigenschaften und die Pathogenese von Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie in großen Höhen untersuchen, indem wir gezielte Metabolomik in Kombination mit klinischen Laborindikatoren einsetzen.

Insgesamt wurden 614 Soldaten ausgewählt, die in flachen Gebieten aufgewachsen waren und zum ersten Mal hochgelegene Gebiete in Golmud (377 Personen, durchschnittliche Höhe: 3000 m) und Yushu (237 Personen, durchschnittliche Höhe: 4200 m) betreten hatten Gruppe, um eine epidemiologische Fragebogenerhebung und eine biochemische Blutuntersuchung durchzuführen. Nach der Entnahme der Blutproben der Soldaten wurden die Proben 30 Minuten lang ungestört gelassen, bevor sie 15 Minuten lang bei 3000 U/min und 4 °C zentrifugiert wurden. Anschließend wurden die Serumproben abgetrennt und zur biochemischen Untersuchung an ein örtliches tertiäres Krankenhaus geschickt. Die Einschlusskriterien waren Hyperbilirubinämie (Gesamtbilirubin > 20,5 μmol/L, 18 Fälle in Golmud, 16 Fälle in Yushu) und Hyperurikämie (> 420 μmol/L bei Männern oder > 360 μmol/L bei Frauen, 24 Fälle). biochemische Indikatoren waren normal. Als Gesundheitskontrollen dienten 22 gesunde Teilnehmer aus dem Plateau.

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Siebten Medizinischen Zentrums des Chinesischen PLA General Hospital genehmigt (Protokollnummer: 2018069). Die Einverständniserklärung aller Teilnehmer wurde eingeholt. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Die bei –80 °C gelagerten Proben wurden auf Eis aufgetaut und 10 s lang gevortext. Anschließend wurden 50 μl Proben und 300 μl Extraktionslösungen (ACN: Methanol = 1:4, V/V), die interne Standards enthielten, in ein 2-ml-Mikrozentrifugenröhrchen gegeben. Die Proben wurden 3 Minuten lang gevortext und dann 10 Minuten lang bei 12.000 U/min (4 °C) zentrifugiert. Als nächstes wurden 200 μl des Überstands gesammelt und 30 Minuten lang bei –20 °C gehalten, bevor sie 3 Minuten lang bei 12.000 U/min (4 °C) zentrifugiert wurden. Schließlich wurden 180 μl-Aliquots des Überstands zur LC-MS-Analyse übertragen.

Die Probenextrakte wurden mit einem LC-ESI-MS/MS-System analysiert (UPLC, ExionLC AD, https://sciex.com.cn/; MS, QTRAP®6500+, https://sciex.com/). Die analytischen Bedingungen waren wie folgt: UPLC: Säule, Waters ACQUITY UPLC HSS T3 C18 (1,8 µm, 2,1 mm × 100 mm); Säulentemperatur: 40 °C; Flussrate: 0,4 ml/min; Injektionsvolumen, 2 μL; Lösungsmittelsystem, Wasser (0,1 % Ameisensäure): Acetonitril (0,1 % Ameisensäure); Gradientenprogramm, 95:5 V/V bei 0 Min., 10:90 V/V bei 11,0 Min., 10:90 V/V bei 12,0 Min., 95:5 V/V bei 12,1 Min., 95:5 V/V bei 14,0 Min.

Scans von linearen Ionenfallen (LIT) und dreifachen Quadrupolen (QQQ) wurden mit einem Massenspektrometer mit dreifacher quadrupollinearer Ionenfalle (QTRAP), QTRAP® LC-MS/MS-System, das mit einer ESI Turbo Ion-Spray-Schnittstelle ausgestattet ist und in Betrieb ist, erfasst positive und negative Ionenmodi und gesteuert durch die Analyst 1.6.3-Software (Sciex). Die Betriebsparameter der ESI-Quelle waren wie folgt: Quellentemperatur 500 °C; Ionensprühspannung (IS), 5500 V (positiv), – 4500 V (negativ); Ionenquellengas I (GSI), Gas II (GSII) und Vorhanggas (CUR) wurden auf 55, 60 bzw. 25,0 psi eingestellt; Das Kollisionsgas (CAD) war hoch. Das Declustering-Potential (DP) und die Kollisionsenergie (CE) für einzelne Übergänge des Multiple Reaction Monitoring Mode (MRM) wurden mit weiterer Optimierung gemessen. Für jeden Zeitraum wurde ein spezifischer Satz von MRM-Übergängen entsprechend den innerhalb dieses Zeitraums eluierten Metaboliten überwacht.

Die statistische Analyse wurde mit SPSS 26.0 (IBM, USA) durchgeführt. Die Messdaten werden als \(\overline{{\text{x}}}\) ± s ausgedrückt und der Vergleich zwischen Gruppen wurde mittels t-Test oder nichtparametrischem Test durchgeführt. Die Zähldaten werden als Rate (%) ausgedrückt und der Vergleich zwischen den Gruppen wurde mithilfe des χ2-Tests durchgeführt. Ein P-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Eine qualitative Analyse der Blutmetaboliten von 80 Teilnehmern auf dem Plateau wurde auf der Grundlage der UPLC-MS/MS-Detektionsplattform, der Metware Database (MWDB) und der öffentlichen Datenbank mit Metaboliteninformationen durchgeführt. Das MRM der dreifachen Vierpol-Massenspektrometrie wurde für die quantitative Analyse von Metaboliten verwendet, während mehrere Regressionsanalysemethoden wie die Hauptkomponentenanalyse (PCA), die partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate (PLS-DA) und die orthogonale partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate verwendet wurden (OPLS-DA) wurden verwendet, um die Veränderungen in jedem Metaboliten zu identifizieren und zu analysieren. Basierend auf den OPLS-DA-Ergebnissen wurden die Metaboliten mit Fold Changes ≥ 2 und ≤ 0,5 ausgewählt. Wenn es in der Probengruppierung biologische Wiederholungen gab, wurden die Metaboliten mit variabler Bedeutung in der Projektion (VIP) ≥ 1 basierend auf dem oben Gesagten ausgewählt. Die Ergebnisse wurden mit der Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG)-Datenbank20,21 und der Human Metabolome Database (HMDB) kombiniert, um nach unterschiedlichen Metaboliten-bezogenen Stoffwechselwegen und Krankheitsinformationen zu suchen.

Diese Studie wurde von der Ethikkommission des Siebten Medizinischen Zentrums des Chinesischen PLA-Allgemeinkrankenhauses genehmigt (Protokollnummer 2018069). Die Einverständniserklärung aller Teilnehmer wurde eingeholt. Alle Experimente wurden in Übereinstimmung mit der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den ethischen Grundsätzen der Deklaration von Helsinki durchgeführt.

Wie in Tabelle 1 gezeigt, handelte es sich bei den Teilnehmern ausschließlich um Männer im Alter von 19–28 Jahren mit einer örtlichen Aufenthaltsdauer von > 2 Jahren. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer der gesunden Kontrollgruppe betrug 22,90 ± 0,66 Jahre, das Durchschnittsalter der Teilnehmer der Hyperbilirubinämie-Gruppe betrug 24,71 ± 0,86 Jahre und das Durchschnittsalter der Teilnehmer der Hyperurikämie-Gruppe betrug 21,29 ± 0,60 Jahre. Die Spiegel des direkten und indirekten Bilirubins waren in der Hyperbilirubinämie-Gruppe im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen in großen Höhen hochreguliert. Die Hyperurikämie-Gruppe wies deutlich erhöhte Harnsäure- und direkte Bilirubinspiegel auf, während die indirekte Bilirubinproduktion unverändert blieb. Darüber hinaus waren die Alanin-Aminotransferase-Spiegel (ALT) sowohl in der Hyperbilirubinämie- als auch in der Hyperurikämie-Gruppe im Vergleich zu den Kontrollen erhöht.

Die Ergebnisse von OPLS-DA sind in Abb. 1 dargestellt. Im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe zeigten die Golmud- und Yushu-Gruppen offensichtliche Tendenzen zur Trennung von Metaboliten (Abb. 1A, B). Im Vergleich zur Golmud-Gruppe hatte die Yushu-Gruppe eine offensichtliche Tendenz zur Trennung von Metaboliten (Abb. 1C). Insgesamt wurden 556 Metaboliten nachgewiesen. Im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen waren in der Golmud-Gruppe 17 Metaboliten herunterreguliert und zwei hochreguliert, wie aus der Vulkankartenanalyse hervorgeht (Abb. 2A). Zusätzlich wurden in der Yushu-Gruppe 11 Metaboliten herunterreguliert und ein Metabolit hochreguliert (Abb. 2B). Im Vergleich zur Golmud-Gruppe wies die Yushu-Gruppe 18 herunterregulierte und 15 hochregulierte Metaboliten auf (Abb. 2C). Die differenzielle Heatmap der metabolischen Clusterbildung ist in Abb. 3A – C dargestellt, und die Metaboliten zwischen den Gruppen zeigten eine offensichtliche Clusterbildung. Das Violindiagramm der Differenzialmetaboliten zeigte, dass der Gehalt an 15-Desoxy-δ-12,14-PGJ2, Hydroxyphenethylamin signifikant anstieg (VIP > 1), während der Gehalt an Arachidonsäure (AA), 1,3-Dimethylursäure, 1,7-Dimethylursäure, 3,7-Dimethylursäure, Mandelsäure, 1-Methylursäure, Aminophyllin, Uridintriphosphat (UTP), 1,7-Dimethylxanthin, 1-Methylxanthin, 3-Methylxanthin, 7-Methylxanthin, Theobromin, P-Hydroxyphenylessigsäure, 1,2,3-Trihydroxybenzol, N-Phenylacetylglycin und 2-Furoylglycin nahmen in der Golmud-Gruppe im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant ab (VIP > 1) (Abb. 4A). Der Gehalt an Pentadecafluoroctansäure (PFOA) war in der Yushu-Gruppe signifikant erhöht (VIP > 1), während Thromboxan B2, 15-Hydroxyeicosatetraensäure (15-Hete), 12-Hydroxyeicosatetraensäure (12-Hete), Suberinsäure, Sebacat, 1-O-Feruloylchinasäure, 2-Pyrrolidon, 5-Methyl-THF, Oxymetazolin, N-Phenylacetylglycin und oxidiertes Glutathion wurden signifikant herunterreguliert (VIP > 1) (Abb. 4B). Organische Säuren und ihre Derivate, Nukleotide und ihre Derivate, Pyridin und seine Derivate sowie Benzoesäure und seine Derivate waren in der Yushu-Gruppe im Vergleich zur Golmud-Gruppe signifikant erhöht (Abb. 4C).

Score-Plotkarte der orthogonalen partiellen Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate (OPLS-DA). (A) Golmud-Hyperbilirubinämie (GeH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (B) Yushu-Hyperbilirubinämie (YsH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (C) GeH vs. YsH. (D) Hyperurikämie-Gruppe vs. gesunde Kontrollgruppe.

Vulkandiagramm der unterschiedlichen Metaboliten zwischen Gruppen. (A) Golmud-Hyperbilirubinämie (GeH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (B) Yushu-Hyperbilirubinämie (YsH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (C) GeH vs. YsH. (D) Hyperurikämie-Gruppe vs. gesunde Kontrollgruppe. Jeder Punkt im Vulkandiagramm stellt einen Metaboliten dar, die Abszisse stellt den Logarithmus der quantitativen Differenz zwischen zwei Proben eines Metaboliten dar und die Ordinate stellt den VIP-Wert dar. Die grünen Punkte in der Abbildung stellen herunterregulierte, differenziell exprimierte Metaboliten dar, die roten Punkte stellen hochregulierte, differenziell exprimierte Metaboliten dar und die schwarzen Punkte stellen Metaboliten dar, die zwar nachgewiesen, aber nicht signifikant unterschiedlich waren.

Clustering-Heatmap unterschiedlicher Metaboliten. (A) Golmud-Hyperbilirubinämie (GeH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (B) Yushu-Hyperbilirubinämie (YsH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (C) GeH vs. YsH. (D) Hyperurikämie-Gruppe vs. gesunde Kontrollgruppe.

Violinplot unterschiedlicher Metaboliten. (A) Golmud-Hyperbilirubinämie (GeH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (B) Yushu-Hyperbilirubinämie (YsH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (C) GeH vs. YsH. (D) Hyperurikämie-Gruppe vs. gesunde Kontrollgruppe.

Die Ergebnisse von OPLS-DA sind in Abb. 1D dargestellt. Der Trend zur Metabolitentrennung war in der Hyperurikämie-Gruppe im Vergleich zu der gesunden Kontrollgruppe offensichtlich. Insgesamt wurden 556 Metaboliten nachgewiesen. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen waren in der Hyperurikämie-Gruppe zwei Metaboliten hochreguliert und 21 herunterreguliert, wie die Vulkandiagrammanalyse zeigt (Abb. 2D). Die differenzielle metabolische Clustering-Heatmap ist in Abb. 3D dargestellt, und die Metaboliten in der Hyperurikämie-Gruppe und den gesunden Kontrollpersonen zeigten eine offensichtliche Clusterung. Das Violindiagramm der Differenzialmetaboliten (Abb. 4D) zeigte, dass die Hyperurikämiegruppe im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe signifikant höhere Gehalte an PFOA und Vanillinsäure (VA) aufwies (VIP > 1), während o-Phosphoethanolamin, Thromboxan B2, 15-Hete, 12-Hete, Azelainsäure, Suberinsäure, Sebacat, Carbamoylphosphat, 1-O-Feruloylchinasäure, 5-Methyl-THF, 2-Pyrrolidon, Adenosin, 2-(Formylamino)benzoesäure, p-Kresol, o-Kresol, DL-3,4-Dihydroxyphenylglykol, Chloramphenicol, Salicylsäure, 1,2,3-Trihydroxybenzol, Oxymetazolin und oxidiertes Glutathion waren signifikant verringert (VIP > 1). Die primären Differenzialmetaboliten waren Aminosäuren und ihre Derivate, Nukleotide und ihre Derivate, organische Säuren und ihre Derivate sowie Lipide/Fettsäuren. Unter ihnen nahm PFOA zu und 1-O-Feruloylchininsäure und 2-Pyrrolidon deutlich ab. Darüber hinaus waren die Veränderungen bei den organischen Säuren und ihren Derivaten in den drei Gruppen relativ offensichtlich, und 1-O-Feruloylchininsäure und 2-Pyrrolidon nahmen zwischen der Yushu-Gruppe und der gesunden Kontrollgruppe sowie zwischen der Golmud-Gruppe und der Yushu-Gruppe am deutlichsten ab.

Eine Anreicherungsanalyse der Stoffwechselwege, die an den Differenzialmetaboliten beteiligt sind, zeigte, dass im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen die durch die Serumdifferenzialmetaboliten angereicherten Stoffwechselwege in der Golmud-Gruppe hauptsächlich die Stoffwechselwege Koffeinstoffwechsel, Tyrosinstoffwechsel, Phenylalaninstoffwechsel, AA-Stoffwechsel, und die neuroaktive Ligand-Rezeptor-Wechselwirkung. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen waren in der Yushu-Gruppe der AA-Metabolismus und die Gallensekretion die primären Stoffwechselwege, die mit den Serumdifferenzialmetaboliten angereichert waren. Im Vergleich zur Golmud-Gruppe waren die primären Stoffwechselwege der in der Yushu-Gruppe angereicherten differenziellen Metaboliten im Serum der Koffeinstoffwechsel, die Regulierung des Entzündungsmediators der Kanäle des transienten Rezeptorpotentials (TRP), der Tyrosinstoffwechsel, die Biosynthese der gepufften Fettsäuren und AA. wobei die hochregulierten Metaboliten hauptsächlich am Koffeinstoffwechsel beteiligt waren. Im Vergleich zu den Stoffwechselwegen bei den gesunden Kontrollpersonen handelte es sich bei den Stoffwechselwegen, die in der Gruppe mit Plateau-Hyperurikämie durch die unterschiedlichen Metaboliten angereichert waren, hauptsächlich um die Gallensekretion, den Purinstoffwechsel, den AA-Stoffwechsel und den Sphingolipid-Signalweg (Abb. 5).

KEGG-Anreicherungskarte unterschiedlicher Metaboliten. (A) Golmud-Hyperbilirubinämie (GeH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (B) Yushu-Hyperbilirubinämie (YsH) vs. gesunde Kontrollgruppe. (C) GeH vs. YsH. (D) Hyperurikämie-Gruppe vs. gesunde Kontrollgruppe. Die Abszisse stellt den Rich-Faktor dar, der jedem Pfad entspricht, die Ordinate ist der Pfadname und die Farbe des Punktes ist der P-Wert. Die Größe der Punkte stellt die Anzahl der angereicherten Differenzialmetaboliten dar.

In dieser Studie fanden wir heraus, dass Teilnehmer mit Hyperbilirubinämie in Golmud im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen im tibetischen Plateau deutlich höhere Werte an Nukleotiden und deren Derivaten, Lipiden und deren Derivaten sowie einigen Metaboliten organischer Säuren aufwiesen. Teilnehmer an Hyperbilirubinämie aus Yushu zeigten, dass Benzol und seine Derivate, einige Nukleotide, organische Säuren sowie Vitamine und ihre Derivate deutlich reduziert waren. Darüber hinaus waren die Serumglycinderivate (hauptsächlich Phenylacetylglycin) sowie AA und seine Metaboliten 12-Hete und 15-Hete, die bei Golmud- und Yushu-Teilnehmern mit Hyperbilirubinämie gefunden wurden, signifikant reduziert. Frühere Studien haben gezeigt, dass Glycin den ROS-Spiegel senken und so die Zellen schützen kann22. AA ist eine mehrfach ungesättigte Fettsäure, die oxidativen Stress auslösen oder hemmen kann23,24, während oxidativer Stress die Freisetzung von AA25 weiter erleichtern könnte. Darüber hinaus ist 12-Hete der primäre Metabolit von AA, der durch 12-Lipoxygenase (12-LOX) katalysiert wird, die die Bildung von ROS fördert und an der Reaktion des Körpers auf oxidativen Stress beteiligt ist26. Darüber hinaus ist 15-Hete ein Metabolit von AA, der durch 15-Lipoxygenase (15-LOX) katalysiert wird und die Angiogenese durch Stimulierung der Produktion des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF)27,28,29 fördern und die Lebensfähigkeit der Lungenarterien glatt verbessern kann Muskelzellen30 und hemmen die Apoptose glatter Lungenarterienmuskelzellen durch Hitzeschockprotein 90 (HSP90)31. Darüber hinaus ergab eine Studie an Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie, dass sie sich in einem Zustand oxidativen Stresses befanden und dass die Aktivität der antioxidativen Serumenzyme mit einem Anstieg des Serumbilirubinspiegels abnahm32. Darüber hinaus könnte die unzureichende Sauerstofftransportkapazität der Erythrozyten die Hämoglobinproduktion fördern, um die Sauerstoffversorgung sicherzustellen, und so das indirekte Bilirubin im Blut erhöhen. Eine durch Hypoxie in großen Höhen verursachte Leberschädigung könnte den direkten Eintritt von Bilirubin in den Blutkreislauf erleichtern. Unsere Studie ergab, dass die Hyperbilirubinämie-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe erhöhte Werte an direktem Bilirubin, indirektem Bilirubin und ALT aufwies, was darauf hindeutet, dass die roten Blutkörperchen von Probanden der Hyperbilirubinämie-Gruppe möglicherweise nicht ausreichend Sauerstoff transportieren und dass diese Probanden möglicherweise nicht ausreichend Sauerstoff transportieren anfälliger für durch Hypoxie verursachte Leberschäden. Bilirubin weist in vivo und in vitro antioxidative Eigenschaften auf33,34 und es wird spekuliert, dass die ROS-Werte bei Patienten mit Hyperbilirubinämie aufgrund der antioxidativen Rolle von Bilirubin abnahmen, was zu einer Abnahme der Glycinderivate und AA und ihrer Metaboliten 12-Hete und 15-Hete führte. hete35.

Xanthinoxidase, die hauptsächlich in Leber und Milz vorkommt, ist ein wichtiges geschwindigkeitsbestimmendes Enzym für die Harnsäureproduktion18. Es wurde gezeigt, dass eine hypoxische Leberschädigung die Expression von Xanthinoxidase erhöht und damit die Harnsäure erhöht19. Wir beobachteten, dass die Hyperurikämie-Gruppe im Vergleich zu den gesunden Kontrollpersonen erhöhte Werte an direktem Bilirubin und ALT aufwies. Daher spekulierten wir, dass Probanden in der Hyperurikämie-Gruppe anfälliger für eine hypoxische Leberschädigung waren. Diese Studie zeigte, dass im Vergleich zu gesunden Teilnehmern, die auf dem Plateau lebten, die Serumspiegel von Benzol und seinen Derivaten, Lipiden und einigen organischen Säuren und seinen Derivaten bei Patienten mit Hyperurikämie deutlich niedriger waren, wohingegen die VA- und PFOA-Spiegel deutlich erhöht waren. Frühere Studien haben gezeigt, dass VA starke antioxidative, antihypotonische und antiapoptotische Funktionen hat und schützende Wirkungen auf Herz und Leber hat36,37,38. Tatsächlich wurde gezeigt, dass mit VA vorbehandelte Zellen die ROS-Produktion reduzieren und die mitochondrial vermittelte Caspase-3-Aktivität abschwächen können, wodurch die Apoptose in H9c2-Zellen nach einer Hypoxie-Reoxygenierungsverletzung (H/R) verringert wird39. Der Anstieg des direkten Bilirubins könnte die ROS-Werte bei Patienten mit Hyperurikämie in großen Höhen senken. Allerdings könnten erhöhte Harnsäurespiegel die ROS-Produktion verstärken und schließlich die ROS-Spiegel im Körper hochregulieren, was zu einem kompensatorischen Anstieg der VA-Spiegel führen würde. Darüber hinaus stellten wir fest, dass 1-O-Feruloylchinasäure und 2-Pyrrolidon im Serum von Teilnehmern mit Plateau-Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie signifikant herunterreguliert waren, obwohl die Gründe und die Bedeutung noch geklärt werden müssen.

Die Ergebnisse der KEGG-Analyse zeigten, dass im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe die Serumdifferenzialmetaboliten von Patienten mit Hyperurikämie hauptsächlich an Stoffwechselwegen, dem Koffeinstoffwechsel und dem AA-Stoffwechsel beteiligt waren. Unterdessen waren die Serumdifferenzialmetaboliten von Patienten mit Hyperurikämie hauptsächlich an Stoffwechselwegen, der Gallensekretion, dem Purinstoffwechsel, dem AA-Stoffwechsel und dem Sphingolipid-Signalweg beteiligt. Die Analyse der Signalweganreicherung zeigte, dass die signifikant veränderten Signalwege der Serumdifferenzialmetaboliten bei Patienten mit Hyperbilirubinämie Nekroptose, Leishmaniose, Koffeinstoffwechsel, AA-Metabolismus und Schilddrüsenhormonsynthese umfassten. Zu den signifikant veränderten Signalwegen der Serumdifferenzialmetaboliten bei Patienten mit Hyperurikämie gehörten der Sphingolipid-Signalweg, der Sphingolipid-Metabolismus und die Morphinsucht. Die Gallensekretion kann den Bilirubinspiegel im Körper beeinflussen, und in ähnlicher Weise kann der Purinstoffwechsel den Harnsäurespiegel im Körper beeinflussen. In Übereinstimmung mit früheren Schlussfolgerungen war der AA-Metabolismus mit Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie verbunden. Darüber hinaus wird spekuliert, dass die Teilnehmer des Plateaus die Angewohnheit hatten, Tee zu trinken, sodass dessen Metaboliten am Koffeinstoffwechsel beteiligt sind.

Bei dieser Studie handelte es sich um eine Querschnittsuntersuchung mit einigen Mängeln. Erstens können Informationen zum Lebensstil wie Ernährung und körperliche Aktivität den Stoffwechsel beeinflussen, und wir haben diese Faktoren nicht bewertet. Die ausgewählten Soldaten übernahmen jedoch alle ein einheitliches Rezept und aßen regelmäßig, was den Einfluss der Ernährung auf die Forschungsergebnisse in gewissem Maße abschwächte. Zweitens handelte es sich bei den für diese Studie ausgewählten Personen ausschließlich um junge Soldaten, die länger als zwei Jahre auf dem tibetischen Plateau lebten und mit der Bevölkerung des Plateaus verglichen wurden. Dies kann die Repräsentativität der Studienergebnisse schwächen, obwohl es die metabolomischen Signaturen von Stoffwechselerkrankungen bei Teilnehmern mit Wohnsitz auf dem Plateau besser widerspiegelt und eine gewisse Grundlage für ihre Präventions- und Behandlungsforschung bietet. Aufgrund der begrenzten Verfügbarkeit früherer ähnlicher Studien und des Mangels an Referenzen zur Berechnung der Stichprobengröße haben wir die Einbeziehung geeigneter Probanden auf der Grundlage der Screening-Kriterien maximiert, ohne eine Schätzung der Stichprobengröße durchzuführen.

Zusammenfassend ergab unsere Analyse der Serummetaboliten in verschiedenen Gruppen, dass Glycinderivate sowie AA und seine Derivate charakteristische Metaboliten sind, die mit Hyperbilirubinämie bei Menschen in hochgelegenen Gebieten assoziiert sind, während VA und PFOA spezifische Metaboliten sind, die mit Hyperurikämie in Zusammenhang stehen Menschen, die in hochgelegenen Gebieten leben. Diese Studie liefert neue Perspektiven und Beweise für das Verständnis der Pathogenese und Prävention von Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie bei Menschen, die in hochgelegenen Gebieten leben, indem sie gezielte Metabolomik in Kombination mit klinischen Laborindikatoren verwendet.

Alle Materialien sind im Handel erhältlich und die während der aktuellen Studie verwendeten und/oder analysierten Datensätze sind auf begründete Anfrage beim entsprechenden Autor erhältlich.

Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie

Akute Bergkrankheit

Kernfaktor Kappa-B

Hämoxygenase-1

Reaktive Sauerstoffspezies

Renin-Angiotensin-System

Flüssigkeitschromatographie-Tandem-Massenspektrometrie

Hochleistungsflüssigkeitschromatographie

Flüssigkeits-Chromatographie

Elektrospray-Ionisation

Quadrupollineare Ionenfalle

Lineare Ionenfalle

Dreifachquadrupol

Ionenspray

Modus zur Überwachung mehrerer Reaktionen

Potenzial zur Entclusterung

Kollisionsenergie

Metware-Datenbank

Hauptkomponentenanalyse

Partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate

Orthogonale partielle Diskriminanzanalyse der kleinsten Quadrate

Variable Bedeutung in der Projektion

Kyoto-Enzyklopädie der Gene und Genome

Datenbank des menschlichen Metaboloms

Alanin-Aminotransferase

Arachidonsäure

Uridintriphosphat

Pentadecafluoroctansäure

15-Hydroxyeicosatetraensäure

12-Hydroxyeicosatetraensäure

Vanillinsäure

Vorübergehendes Rezeptorpotential

12-Lipoxygenase

15-Lipoxygenase

Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor

Hitzeschockprotein 90

Hypoxie-Reoxygenierung

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Die Autoren danken Wuhan Metware Biotechnology Co., Ltd (Wuhan, China) für die Unterstützung bei der Metabolomics-Analyse.

Diese Arbeit wurde durch das Sonderprojekt für medizinische Innovation des Gesundheitsbüros der Abteilung Logistikunterstützung (18CXZ027) unterstützt.

Diese Autoren trugen gleichermaßen bei: Heng Zhang, Xianzong Ma und Junfeng Xu.

Medizinische Fakultät der Chinesischen Volksbefreiungsarmee, Peking, 100853, China

Heng Zhang, Xianzong Ma, Peng Jin, Lang Yang, Fumei Yin, Jiheng Wang, Dezhi Wang und Jianqiu Sheng

Abteilung für Gastroenterologie, Siebtes medizinisches Zentrum des Chinesischen PLA-Allgemeinkrankenhauses, Nr. 5 Nanmencang, Peking, 100700, China

Heng Zhang, Xianzong Ma, Yuanming Pan, Fumei Yin, Jie Zhang, Dongliang Yu, Xiaoying Wang, Mingjie Zhang, Xin Wang, Dezhi Wang und Jianqiu Sheng

Leitende Abteilung für Gastroenterologie, Erstes Medizinisches Zentrum des Chinesischen PLA-Allgemeinkrankenhauses, Peking, 100853, China

Junfeng Xu, Peng Jin, Lang Yang, Jiheng Wang und Jianqiu Sheng

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JQS, XZM und YMP konzipierten und gestalteten die Studie; XZM, HZ, JFX, PJ, DZW, JZ, LY, FMY, JHW, YMP und MJZ waren an der Datenerfassung beteiligt; JFX, DLY, JZ und XYW leisteten technische oder materielle Unterstützung; HZ und XZM führten eine Datenanalyse und -interpretation durch; HZ, XZM und DZW waren an der Erstellung des Manuskripts beteiligt; JQS, DZW, XZM, XW, JFX und PJ haben das Manuskript überprüft und bearbeitet; und JQS und XW überwachten die Studie. Alle Autoren haben das Manuskript kritisch auf wichtiges geistiges Eigentum überprüft und das Manuskript zur Einreichung freigegeben.

Korrespondenz mit Xin Wang, Dezhi Wang oder Jianqiu Sheng.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Zhang, H., Ma, X., Xu, J. et al. Die Serummetabolomik von Hyperbilirubinämie und Hyperurikämie im tibetischen Plateau weist einzigartige Merkmale auf. Sci Rep 13, 12772 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40027-6

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Eingegangen: 22. April 2023

Angenommen: 03. August 2023

Veröffentlicht: 07. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-40027-6

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