Ni2+- und Cu2+-Komplexe von N
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Ni2+- und Cu2+-Komplexe von N

Jun 10, 2023

Scientific Reports Band 13, Artikelnummer: 13414 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Aufgrund ihrer Formbarkeit in verschiedenen Funktionen fanden Metallverbindungen weiterhin vielfältige Anwendungsmöglichkeiten. In dieser Studie präsentieren wir unsere Ergebnisse zu den Kristallstrukturen und funktionellen Eigenschaften von Ni2+- und Cu2+-Komplexen von N'-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat (L), bestehend aus [Ni-(L)2] (1). ) und [Cu-(L)2] (2) mit einem vierfach koordinierten Metallzentrum. Wir haben die beiden komplexen Strukturen durch 1H- und 13C-Kernspinresonanz (NMR), Elementar- und Einkristall-Röntgenanalyse ermittelt. Die Analysen zeigten, dass die beiden Komplexe isomorph sind, P21/c als Raumgruppe und einen Elementarzellen-Ähnlichkeitsindex (π) von 0,002 haben. Die beiden Komplexe entsprechen einer verzerrten quadratisch-planaren Geometrie um die Metallzentren. Die berechneten und experimentellen Daten, einschließlich Bindungslängen, Winkel und NMR-Werte, sind ähnlich. Die Hirshfeld-Oberflächenanalyse enthüllte den Variationsbeitrag der verschiedenen Arten intermolekularer Kontakte, die durch das Kristallgitter der beiden solvatisierten Komplexe gesteuert werden. Unser Wissen über die potenzielle biologische Bedeutung dieser Strukturen ermöglichte es uns, die Verbindungen als potenzielle CYP3A4-Inhibitoren zu untersuchen. Dieser Ansatz ahmt aktuelle Trends im pharmazeutischen Design und in der Biomedizin nach, indem potenziell aktive Moleküle in verschiedene Medien eingebaut werden, um ihre biologische Wirksamkeit vorherzusagen. Die Simulationen zeigen eine nennenswerte Bindung der Verbindungen 1 und 2 an CYP3A4 mit durchschnittlichen Wechselwirkungsenergien von –97 bzw. –87 kcal/mol. Das Protein erreicht in den drei untersuchten Modellen mindestens fünf Konformationszustände unter Verwendung einer auf dem Gaußschen Mischungsmodell basierenden Clusterbildung und Vorhersage der freien Energie. Die Analyse des elektrischen Feldes zeigt die entscheidenden Reste für die Substratbindung am aktiven Zentrum und ermöglicht so eine Vorhersage der CYP3A4-Struktur und -Funktion. Die vorhergesagte Hemmung durch diese Ni2+- und Cu2+-Komplexe deutet darauf hin, dass die Überexpression von CYP3A4 in einem Krankheitszustand wie Krebs abnehmen würde, wodurch sich die Haltbarkeitsdauer der chemotherapeutischen Verbindungen für die Adsorption erhöhen würde. Diese mehrdimensionale Studie befasst sich mit verschiedenen Aspekten der molekularen Metallelektronik, einschließlich ihrer Anwendung als substratnachahmende Inhibitoren. Das Ergebnis würde weitere Forschung zu Biometallverbindungen mit entscheidendem Potenzial ermöglichen.

Die Verwendung von Dithiocarbamaten in der Koordinationschemie ist in der Literatur1 verfügbar, wobei zahlreiche Strukturinformationen zu ihren Komplexen zahlreiche Anwendungen ermöglichen; Es ist anwendbar in der Photochemie2, der Katalyse3, der Landwirtschaft4, der analytischen Chemie5 und der Solarenergie6. Es wird auch als Vorstufe aus einer einzigen Quelle zur Herstellung von organisch umhüllten Metallsulfid-Nanopartikeln7, Inhibitoren der Herzhypertrophie8, Antikrebskandidaten9, antibakteriellen Verbindungen10 und Antioxidantien11 eingesetzt. Dithiocarbamate lassen sich flexibel funktionalisieren, sodass sich strukturelle Architekturen und elektronische Eigenschaften leicht anpassen lassen12,13. Ein bemerkenswerter Syntheseweg für Dithiocarbamate ist die Eintopfreaktion des Amins und Schwefelkohlenstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel unter Zugabe eines wässrigen Metallsalzvorläufers14.

Die Dichtefunktionaltheorie (DFT) ermöglicht die Berechnung chemischer Eigenschaften zur Vorhersage der Stabilität, der elektronischen Zustände und der chemischen Reaktivität von Verbindungen, einschließlich Dithiocarbamat-Metallkomplexen15. Wenn keine Kristallstrukturen verfügbar sind, ermöglicht DFT die Geometrie- und Strukturaufklärung von Komplexen mit ihren chemischen Eigenschaften9. Wir haben zuvor über die Anwendungen der Komplexe 1 und 2 als antibakterielle und antioxidative Wirkstoffe16 ohne kristallographische Koordinaten berichtet. Basierend auf unserer Beobachtung gingen wir davon aus, dass rechnerische Studien der neu berichteten Röntgenkristallstrukturen detaillierte Informationen über ihre strukturellen Eigenschaften, Reaktivitätsvorhersagen und andere Anwendungen liefern würden. Daher zielt die Studie darauf ab, eine detaillierte Strukturaufklärung der isomorphen Verbindungen zu liefern und ihre biologischen Anwendungen theoretisch vorherzusagen.

Aufgrund der geometrischen Anordnung dieser isostrukturellen Einheiten und des bisherigen Wissens17 konnten wir uns ihre Anwendung als plausible Inhibitoren von Enzymen vorstellen, die Krankheiten verursachen. Dieses Wissen steht im Einklang mit einem anhaltenden Trend1,2,8,18 im therapeutischen Design und in der Medizin, kleine Moleküle als potenzielle Inhibitoren arzneimitteltauglicher Ziele auf der Grundlage ihrer Strukturdetails zu untersuchen (ligandenbasiertes Arzneimitteldesign), um verbesserte Arzneimittelkandidaten zu entwickeln. Angesichts der moderaten biologischen Aktivität16 könnte die Erforschung von Ni2+- und Cu2+-Komplexen als vielversprechende Proteininhibitoren interessant sein. Kohorten webbasierter Software sind ausschlaggebend für die Auswahl von P450 3A4 (CYP3A4) als potenzielles Ziel der kristallisierten Ni(II)- und Cu(II)-Komplexe. Es ist im Wesentlichen bekannt, dass die Cytochrom-P450-Familie am Phase-1-Metabolismus verschiedener endogener Verbindungen wie Lipide, Gallensäuren und Steroidhormone beteiligt ist. Sie sind für 50 % des Arzneimittelstoffwechsels beim Menschen verantwortlich19; Ein niedrigerer CYP3A4-Spiegel würde die Aufnahme mehrerer Medikamente in der Leber und im Dünndarm verzögern. In der Leber fungiert CYP3A4 als Enzyme, die Xenobiotika ausstoßen17. Aufgrund der wesentlichen Rolle von Cytochrom P450 und ihrer Assoziation mit mehreren Krankheitszuständen, einschließlich Multiresistenz bei Krebs20, ist die Suche nach einer Linderung unvermeidlich, da Krebs zu den heiklen und tödlichen Gesundheitszuständen gehört, bei denen Chancengleichheit besteht. In Krebsfällen würde dieses Enzym die „toxische aktive Komponente“ gegen Krebs eliminieren und sie gegen die Krebszelllinien unwirksam machen. Eine Überexpression von CYP3A4 in einem erkrankten Zustand weist auf einen schnellen Metabolismus einer therapeutischen Verbindung hin, was deren Retention und Haltbarkeit verringert und somit die Dispositionsrate des Arzneimittels zum Ziel verringert.

Protoporphyrin IX, das Fe (Häm) enthält, und Erythromycin sind Beispiele für CYP3A4-Substrate. Im Handel erhältliche starke CYP3A4-Inhibitoren sind unter anderem Clarithromycin, Diltiazem, Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Verapamil, Gelbwurzel und Grapefruit21. Frühere experimentelle22 und rechnerische Studien23 zeigten Bindungsaffinitäten (ΔGbind) von sechzehn zugelassenen Inhibitoren gegenüber CYP3A4 im Bereich von –4,09 bis –9,96 kcal/mol bzw. 3,46 bis –7,94 kcal/mol. Unsere neueste Berechnung ergab auch Bindungsenergiewerte (ΔE) von –15,7, –35,5, –36,4 und –58,1 kcal/mol für Kupfer(II)-Schiff-Base-Komplexe und Häm-Substrat-Wechselwirkungen mit dem Protein17. Die Bindungskapazitäten der bekannten Inhibitoren zeigen eine relativ geringere Wechselwirkung als die Cu(II)-Schiff-Base-Verbindungen. Daher sind Untersuchungen zur Erforschung verbesserter CYP3A4-Inhibitoren von entscheidender Bedeutung, um ihre biochemischen Auswirkungen auf Gesundheitssituationen voranzutreiben. Daher untersuchen wir die inhibitorischen Eigenschaften von Ni(II)- und Cu(II)-Komplexen von N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidindithiocarbamat gegenüber CYP3A4 mithilfe von Molekulardynamiksimulationen (MD) und verschiedenen analytischen Schemata, um Verbesserungen vorherzusagen Bioaktivität.

Über die Herstellungsmethode der Komplexe 1 und 2 wurde berichtet16, der Syntheseweg ist in Abb. 1 dargestellt. Die Verdrängungsreaktion von Kalium-N'-(2,6-dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamatsalz und MCl2 (M = Ni oder Cu) im Verhältnis 2:1 unter Verwendung von Acetonitril als Lösungsmittel ergab die Komplexe 1 und 2 in guter Ausbeute (Abb. 1). Die beiden Komplexe sind thermisch stabil, intensiv gefärbt und in einigen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran, Toluol, Dichlormethan und Chloroform löslich, wobei sie in polaren Lösungsmitteln wie Ethanol und Methanol teilweise löslich sind. Beide Komplexe sind an Luft mit hohen Zersetzungstemperaturen zwischen 268 und 276 °C stabil.

Syntheseprotokoll von Ni(II) und Cu(II) N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat.

Das Gerät zur Kristallbewertung und Datenerfassung von 1 und 2 ist ein Bruker Smart APEXII-Diffraktometer mit Mo-Kα-Strahlung (λ = 0,71073 Å), das mit einem Oxford Cryostream-Tieftemperaturgerät ausgestattet ist und bei 100 K für alle Proben arbeitet. Wir haben Reflexionen aus verschiedenen Startwinkeln gesammelt und die APEXII-Programmsuite zur Reflexionsindizierung verwendet24. Der Prozess wurde mit der Datenreduktion mithilfe der SAINT-Software-Suite25 und den Skalierungs- und Absorptionskorrekturen mithilfe der SADABS-Multiscan-Technik26 fortgesetzt. Die Strukturen wurden mit der direkten Methode mit dem Programm SHELXS gelöst und mit dem Programm SHELXL27 verfeinert. Wir verwendeten das Olex2-Softwarepaket28, um die Kristallstrukturen in zwei Stufen zu verfeinern, einschließlich der isotropen und anisotropen Verfeinerung von Nichtwasserstoffatomen mit der Vollmatrix-Methode der kleinsten Quadrate basierend auf F2 auf SHELXL. Wir haben alle Wasserstoffatome (H-Atome) geometrisch und uneingeschränkt positioniert, sodass die H-Atome mit ihren Elternatomen übereinstimmen und sie isotrop verfeinern können. Die jeweiligen Dichlormethan- und Toluolmoleküle in 1 und 2 werden an einer bestimmten Position fehlgeordnet. In beiden Fällen wurden die Anweisungen TEIL –1 und –2 verwendet, um die Störung zu beheben, wobei jede Komponente in 1 einen Standortbelegungsfaktor von 0,5 bzw. 0,125 und in 2 einen Standortbelegungsfaktor von 0,25 aufwies. Die kristallographischen Daten und Strukturverfeinerungsparameter für die Komplexe 1 und 2 sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Die für die quantenmechanische Modellierung der beiden Strukturen und den Berechnungsaufbau verwendeten Softwarepakete sind ChemDraw29 und GaussView 630. Wir haben Berechnungen auf dem Lengau-Cluster des South Africa Centre for High-Performance Computing [CHPC, www.chpc.ac.za] durchgeführt. unter Verwendung des GPU-fähigen32 Molekularsimulationssoftwarepakets Gaussian 1631 und AMBER18. Das zur Berechnung der elektronischen Eigenschaften von 1 und 2 verwendete theoretische Niveau ist das DFT-Niveau M06-L33 mit dem Basissatz def2-TZVP34. Basierend auf der Literatur ist das gewählte Theorieniveau für die molekulare Modellierung von Übergangsmetallkomplexen ausreichend9,33. Def2-TZVP ist ein kontrahierter Gaußscher Basissatz, der Approximationen für skalare relativistische Effekte in größeren Atomen ermöglicht34. Die Zuverlässigkeit, Zeiteffektivität und Genauigkeit dieses Basissatzes und seine Anwendung auf schwerere Atome, einschließlich Metalle, wurden zu verschiedenen Themen untersucht9,15,35,36,37,38. Insbesondere haben wir die Kombination M06-L/def2-TZVP verwendet, um die Antikrebseigenschaften von Gold(III)-dithiocarbamat-Komplexen9 zu berechnen. Wir haben die biofunktionale Bedeutung dieser Verbindungen vorhergesagt, indem wir sie mit CYP3A4 gekoppelt und mehrere Simulationen mit einer Gesamtdauer von 1,5 μs sowie verschiedene Analysen durchgeführt haben.

Wir haben die Energie der Grenzmolekülorbitale (FMOs) berechnet, einschließlich des höchsten besetzten Molekülorbitals (EHOMO) und des niedrigsten unbesetzten Molekülorbitals (ELUMO). Die untersuchten quantenchemischen Deskriptoren sind (Gleichung, Gleichung 1–8) Ionisationspotential (IP), Elektronenaffinität (EA), Bandlücke (Eg), chemische Härte (η), globale Weichheit (S), chemisches Potential (µ). , Elektrophilieindex (ω) und Elektronegativität (χ). Forscher haben die Beziehungen zwischen diesen Molekülorbitalen und den ausgewählten quantenchemischen Deskriptoren in der Literatur hervorgehoben39,40.

Um die Elektronendelokalisierung abzuschätzen, verwendeten wir die Analyse der natürlichen Bindungsorbitale (NBO)41 mit dem verfügbaren Code im Gaußschen Paket, um das energiesenkende Ereignis besser zu beschreiben, wenn sich die Donor- und Akzeptororbitale vermischen (Gleichung 9)42.

Der Term \(\varepsilon_{j}^{{\left( {NL} \right)}}\) ist die Energie des Nicht-Lewis-NBO (dh π∗), \(\varepsilon_{i}^{ \left( L \right)}\) ist die Energie des Orbitals, das von einem freien Elektronenpaar (n) besetzt ist, und qi ist die Besetzung des Orbitals und \(\Delta E_{ij}^{\left( 2 \right )}\) ist die Stabilisierungsenergie, die durch Störungsbehandlungen zweiter Ordnung (E(2)) bestimmt wird.

Um die effektiven Atomladungen der konstituierenden Atome der Komplexe abzuschätzen, haben wir den in Gauß 16 implementierten Merz-Singh-Kollman (MK)43-Formalismus einbezogen. Das MK-Schema schätzt auch den gesamten elektrostatischen Effekt aus der Wechselwirkung der Metalle mit den hybridisierenden Fragmenten um die Oberfläche des molekularen elektrostatischen Potentials (MESP) zu erzeugen.

Gesamtatomsimulationen ermöglichen ein detailliertes Verständnis verschiedener Einheiten, einschließlich Singulett-Ionen, Monomeren und Makromolekülen, erleichtert durch die Entwicklung und Implementierung verschiedener Kraftfelder44. Hier haben wir das ff14SB-Kraftfeld45 auf das Protein angewendet und die Metallkomplexe mithilfe der Quantenmechanik und des MCPB.py-Codes46 im AMBER-Paket parametrisiert. Die Proteinvorbereitungsschritte umfassen das Abrufen von CYP3A4 mit der PDB-ID 4D7D47, die Isolierung aus kokristallisierten Molekülen und die Modellierung fehlender Schleifen auf dem SWISS-MODEL-Server48. Anschließend stellten wir drei Proteinzustände her, bestehend aus Apo und zwei ligandengebundenen CYP3A4 der Verbindungen 1 und 2. Die beiden Isostrukturen weisen eine planare Form wie das mit 4D7D kokristallisierte Hämsubstrat auf, sodass wir Ni(II) und Cu problemlos überlagern können (II)-Komplexe am aktiven Zentrum von CYP3A4 (Abb. 2) mit dem Discovery Studio49. Wir haben drei Ausgangsstrukturen für jedes Proteinmodell vorbereitet, indem wir die Größe der TIP3P-Wasserbox auf 8, 10 und 12 Å variiert und gleichzeitig mit geeigneten Natrium- und Chloridionen neutralisiert haben. Mit einer ungefähren Länge von CYP3A4 von 69 Å sind die erweiterten Simulationsboxgrößen deutlich breiter, um zu verhindern, dass das Protein sein periodisches Bild in der nächsten Zelle überlappt oder mit ihm interagiert. Der kleinste Wasserkasten von 8 Å auf jeder Seite des Proteins weist darauf hin, dass die periodischen Bilder des gelösten Stoffes fast 16 Å weit voneinander entfernt sind.

CYP3A4 3D-Struktur, die (a) die entscheidenden Regionen50 und überlagerte Kristallverbindung 1 (Kugel-Stab-Modell) mit dem Häm (rote Stabdarstellung) an der Substratbindungstasche zeigt. Der Enzymkern (Cyan) hat mehrere Helices, beherbergt Substratbindungsreste und verbindet alle anderen Domänen miteinander. Das β-Domänensegment (orange; 1–73, 332–359) ist ein hochmobiles Gerüst mit einem offenen Kanal zwischen der B–B'-Schleife (magenta) und seinen β1- und β3-Faltblättern, der die Ligandenbindung an die periphere Bindungsstelle erleichtert. Die C-terminale Schleife erscheint in Grün (429–451), und die F-, G-, F'- und G'-Helices mit verbindenden Schleifen sind in Blau (174–235) dargestellt. In (b) stellen wir (Kugel und Stab) den einzigartigen Phenylalanincluster von Phe185, Phe187, Phe191, Phe192, Phe213 und Phe26950 dar. Neben dem Phe-Ensemble sind weitere strukturelle Eigenschaften von CYP3A4, die sich von seinen Isoformen unterscheiden, die N-terminale hydrophobe Region (orange) und die verkürzten F- und G-Helices, die das Dach des aktiven Zentrums bilden, das aus Brückenschleifen (blau) für F und G besteht F'- und G'-Helices. Hinweis: Die fortlaufende Nummerierung basiert auf dem in dieser Studie verwendeten Modell.

Wir haben alle Atome auf der GPU-Version des Partikelnetzes Ewald Molecular Dynamics51 des AMBER18-Programms mit einer Zeitskalenintegration von zwei Femtosekunden simuliert. Der für die Beschränkung der Wasserstoffatome verwendete Algorithmus ist SHAKE, wobei das Partikelnetz Ewald für elektrostatische Wechselwirkungen über große Entfernungen bei einem Grenzwert für nichtgebundene Wechselwirkungen von 12 Å einbezogen wird. Wir haben den Monte-Carlo-Barostat für den Druck und den Langevin-Thermostat für die Temperaturregelung integriert. Der Simulationsprozess umfasste mehrere Minimierungs- und Ausgleichsschritte vor den endgültigen Produktionsläufen. Die Systemminimierung erfolgt bei jeweils 2.000 m steilstem Gefälle in einem Zehn-Schritte-Ansatz zur schrittweisen Entfernung von Beschränkungen, um die strukturelle Integrität sicherzustellen. Die im ersten Minimierungsschritt angewendete Beschränkung auf Protein- und Substratatome betrug 500 kcal·mol−1·Å−2. Wir haben diese hemmende Kraft auf CYP3A4 und Metallkomplexe in vier Schritten reduziert: 50,0, 10,0, 1,0 und 0,1 kcal·mol−1·Å−2. Die Verringerung der harmonischen Beschränkung des Proteinrückgrats erfolgte auch in weiteren vier Stufen mit denselben Werten, während der zehnte Minimierungsschritt ohne Einschränkung an irgendeinem Atom verläuft. Das Erhitzen des gelösten Lösungsmittels erfolgt langsam von 0 auf 300 K für eine ns, während eine Kraft von 40 kcal·mol−1·Å−2 auf das Ni(II)- und Cu(II)-Substrat und CYP3A4 ausgeübt wird. Das anschließende Erhitzen von Protein und Liganden erfolgt in sechs Schritten des Druckausgleichs bei 1 atm mit abnehmenden harmonischen Beschränkungen 40,0, 20,0, 10,0, 5,0, 1,0 und 0,1 kcal·mol−1·Å−2 für 200 ps. Schließlich simulierten wir die drei Proteinmodelle unterschiedlicher Lösungsmittelgrößen im NPT-Ensemble für ~ 170 ns, um eine Gesamtproduktionsbahn von 1,5 Mikrosekunden zu erreichen.

Wir haben die Proteinbewegung für die CYP3A4-Systeme analysiert, indem wir die quadratische Mittelabweichung (RMSD) der Rückgratatome auf eine Hauptkomponente mit zwei Vektoren (PC) abgebildet haben, was die Identifizierung eindeutiger Konformationszustände mithilfe des Flexionskernzustands (InfleCS) ermöglichte ) Code52. Hierin misst der RMSD (Gl. 10) der Proteinrückgratatome (Cα, N, C) den durchschnittlichen Abstand zwischen den Trajektorien und den Ausgangsproteinrückgratatomen. Das vi in ​​Gl. 10 bezeichnet die Koordinaten der Cα-, N- und C-Atome in v zum Zeitpunkt i, und wi bezeichnet die Koordinaten des Cα-, N- und C-Atoms in w zum Zeitpunkt i – oft als cRMSD bezeichnet. Die zur Schätzung der Ligandenverdrängung verwendete Metrik ist der Abstand RMSD (dRMSD); Es ist der RMSD aller Paare interner Abstände zwischen den Simulationen und der ursprünglichen Struktur. Die Bindungsaffinität jedes Metall-Liganden, der vom gesamten Proteingerüst umgeben ist, integriert die Van-der-Waals-Komponenten (EvdW) und die elektrostatische Energie (Eelect) (Gleichung 11). Das in der AMBER-Suite verfügbare CPPTRAJ53-Modul ermöglicht lineare Interaktionsenergie- (LIE), RMSD-, RMSF- und PC-Analysen.

Ein weiterer in dieser Studie verwendeter Ansatz zur Dimensionsreduzierung ist die lineare Diskriminierungsanalyse (LDA). Dieser Python-Code Link2 (https://github.com/rnw8253/nsp13_analyses/blob/main/GMM_LDA/gmm_lda/lda.py) ermöglichte die Clustervorhersage und Trennung mehrerer Daten durch Einzelwertzerlegungsformalismus. Westerlund und Delemotte52 haben das InfleCS-Programm geschrieben, verfügbar über GitHub Link3 (https://github.com/anniewesterlund/InfleCS-free-energy-clustering-tutorial) und Link4 (https://github.com/delemottelab/InfleCS-free- Energie-Clustering-Tutorial). Der Ansatz integriert Gaußsche Mischungsmodelle (GMM), um eine Dichte zu konstruieren, die eine verfeinerte Kernzustandsextraktion erleichtert. Diese Kernzustände stellen metastabile Konformationen innerhalb einer freien Energielandschaft (FEL) entlang kollektiver Variablen (CVs) dar, wie in Gleichung ausgedrückt. 12, wobei \(\rho_{a,\mu ,\Sigma } \left( x \right)\) die Gaußsche Mischungsdichte bei \(x\)52 ist.

Um die Struktur-Funktions-Eigenschaft von CYP3A4 für die gesamte Proteinstruktur während der Simulation vorherzusagen, haben wir das TUPÃ-Modul54 verwendet, um die Größe und Richtung der elektrischen Felder (EF) abzuschätzen, die auf ein ausgewähltes Objekt projiziert werden (\(\vec{E}\)). Bindungsachse (Gl. 13). Die Terme \(\vec{E}_{total}\) und \(\vec{r}_{bond}\) sind die Gesamt-EF- bzw. Bindungsachsenvektoren. Diese Metrik hat die Kopplung von elektrostatischen Beiträgen und Proteinflexibilität gleichzeitig erleichtert, um die Enzymkatalyse zu beschreiben55.

Wir haben zuvor über die Spektroskopiedaten von 1 und 216 berichtet. Die Azomethin-Protonen (NC(H) = N) sind der primäre diagnostische Peak, der sich von 10,11 ppm in L auf 8,90 ppm in Komplex 1 nach oben verschiebt. Die Projektionen bei 2,26 und 6,93– 6,98 sind aliphatischen bzw. aromatischen Protonen zuzuordnen, während diese Peaks bei 2,07–2,23 ppm und 6,81–7,35 ppm im Spektrum des freien Liganden erscheinen. Im 13C-NMR-Spektrum von 1 liegt der charakteristische Peak des quartären Thiourid-Kohlenstoffatoms (–NCS2) bei 218,76 ppm und verschiebt sich im Vergleich zu L leicht nach oben mit 0,28 ppm. Die experimentelle NMR- und UV-sichtbare Darstellung ist in den Hintergrundinformationen verfügbar. SI (Abbildungen S1 bis S3).

FT-IR-Spektren von 1 und 2 zeigen vier charakteristische Banden des Dithiocarbamat-Liganden. Die erste Bande erscheint aufgrund der Thiouridbande υ(N–CS2) bei 1436 cm–1. Die zweite Bande erscheint aufgrund der υ(C–S)-Schwingungsbande um 1098–1123 cm–1. Diese Daten weisen auf die chelatbildende zweizähnige Natur des Grundgerüsts der Dithiocarbamat-Einheit56 hin. Die anderen Spektren liegen bei 1639–1644 cm–1 und 317–354 cm–1, was auf υ(C = Nstr) der Azomethin- bzw. Metall-Schwefel-Bindung (M–S) zurückzuführen ist57,58. In den elektronischen Spektren von 1 gibt es drei signifikante Banden bei 263, 343 und 465 nm. In Verbindung 2 gibt es zwei kritische Banden bei 300 und 449 nm sowie ein Schulterband bei 321 nm.

Der Prozess zur Gewinnung geeigneter Einkristalle erfolgt durch langsames Verdampfen von Dichlormethan und Toluol für die Komplexe 1 bzw. 2. Die Strukturbestimmung zeigt, dass beide Komplexe monomer und neutral mit der allgemeinen Formel [M(L)2] (M = Ni oder Cu für 1 bzw. 2) mit einer verzerrten quadratisch-planaren Geometrie sind (Abb. 3). Die asymmetrischen Einheiten beider Verbindungen enthalten auf jeder Seite ein halbes Molekül des Komplexes. Zwei Paare von S-Atomen koordinieren die Ni(II)- und Cu(II)-Metallzentren auf gegenüberliegenden Seiten und verbinden gleichzeitig die beiden zweizähnigen Dithiocarbamatliganden. Die spitzen S-M-S-Bisswinkel betragen 79,43° für 1 und 77,54° für 2, hervorgerufen durch die gespannten S-C-S-Bisswinkel, die die Geometrie um die Ni(II)- und Cu(II)-Ionen von perfekt verzerren quadratisch planar. Die S-C-S-Winkel betragen 112,12° und 116,25° für 1 bzw. 2. Die resultierenden Ni-S-Bindungslängen in 1 betragen 2,20 und 2,21 Å, während die Cu-S-Bindungen in 2 2,30 und 2,32 Å betragen (Tabelle 2), was mit den für einkernige Dithiocarbamatkomplexe59 angegebenen Werten übereinstimmt. Die Cu-S-Bindungslänge ist aufgrund unterschiedlicher Ionenradien und einer geringeren Anziehungskraft zwischen Elektronen und Kernanziehung in Cu und S größer als die Ni-S-Bindung.

ORTEP-Diagramm für die Komplexe 1 und 2, gezeichnet mit einer thermischen Ellipsoidwahrscheinlichkeit von 50 % (der Übersichtlichkeit halber haben wir ungeordnete Lösungsmittelmoleküle weggelassen).

Auch die C-N-Bindungslänge im –NCS2-Fragment der Komplexe weicht von der typischen C-N-Einzelbindungslänge von 1,47 Å ab, da es sich tatsächlich um eine partielle C = N-Doppelbindung mit den Werten 1,35(2) Å und 1,36(2) handelt ) Å für 1 bzw. 2. Dieses Ergebnis weist auf die Delokalisierung von π-Elektronen über die gesamte –NCS2-Einheit in 1 und 260 hin. Abgesehen von den Bindungswinkeln S–M–S mit vernachlässigbarem Unterschied von 1,5° zwischen experimenteller und rechnerischer Ausgabe sind die Strukturparameter mit M06-L/def2 -TZVP-Berechnungen stimmen hervorragend mit den experimentellen Werten für die Komplexe 1 und 2 überein (Tabelle 2). Die berechneten Ni-S-Bindungslängen betragen 2,21 und 2,23 Å, die Cu-S-Bindungslängen betragen 2,34 und 2,35 Å, während die experimentellen Ergebnisse 2,20 und 2,21 Å (Komplex 1) und 2,30 und 2,32 Å (Komplex 2) betragen. Andere berechnete Entfernungen sind ungefähr gleich (Tabelle 2). Die Beobachtung dieser Wechselbeziehung zwischen der Rechenleistung und dem Experiment zeigt die Genauigkeit des gewählten Theorieniveaus für die Metallkomplexe. Die identischen Bindungslängen und -winkel in den beiden Komplexen beider Methoden untermauern ihre isomorphe Beziehung.

Wir haben außerdem den Elementarzellen-Ähnlichkeitsindex (π) der Komplexe 1 und 2 unter Verwendung der Formel von Bombicz et al.61 (Gleichung 14) berechnet, um ihre isomorphen Eigenschaften vorherzusagen.

Die Funktionen a, b und c sowie a', b' und c' sind die orthogonalisierten Parameter der beiden ähnlichen Strukturen. Der berechnete Elementarzellen-Ähnlichkeitsindex (π) beträgt 0,002; Dieser Wert liegt nahe bei Null und impliziert eine signifikante Ähnlichkeit zwischen 1 und 2. Es ist interessant festzustellen, dass die beiden Strukturen vorhersagbar isomorph sind, wenn π = 0.

Die Hirshfeld-Oberfläche ist ein mathematisches Konzept, das die Oberfläche eines Moleküls definiert, indem es in zwei Bereiche unterteilt wird, nämlich die Innenseite und die Außenseite. Dies kann durch die Betrachtung von Kristallstrukturen und der Interaktion von Molekülen in ihren Packungssystemen erreicht werden. Die Hirshfeld-Oberfläche erleichtert die Erforschung von Informationen über alle vorhandenen schwachen und starken Wechselwirkungen im Kristallsystem, was eine wichtige Rolle in der Kristalltechnik spielt62. In dieser Studie generieren wir die Hirshfeld-Oberfläche, kartieren sie mit dnorm und zweidimensionalen Fingerabdruckdiagrammen mit Crystal Explorer 2163 und stellen die Ausgabe in den Abbildungen dar. 4b und 5b. Die kartierten dnorm-Werte62 auf der Hirshfeld-Oberfläche erscheinen in rot-weiß-blauen Farbcodes, wobei die roten Bereiche negative dnorm-Werte aufweisen, was kurze intermolekulare Kontakte darstellt; Die weißen Bereiche haben dnorm-Werte von Null, was Kontaktabstände relativ zum Van-der-Waals-Abstand anzeigt, und die blauen Bereiche haben positive dnorm-Werte, was weiter entfernte Kontakte darstellt64. Es ist wichtig zu beachten, dass wir in diesem Abschnitt nur kurze molekulare Kontakte diskutieren, da diese vorzugsweise einen wesentlichen Beitrag zur Stabilisierung des Kristallgitters leisten. Unsere Hypothese stimmt mit verschiedenen Studien überein, darunter den Arbeiten von Socha et al.65.

(a) dnorm-Eigenschaft, die über der Hirshfeld-Oberfläche von 1 erzeugt wird, mit den kurzen intermolekularen Kontakten (rote Punkte auf der Isooberfläche), die mit [1] bis [4] gekennzeichnet sind. (b) Die Fingerabdruckdiagramme der vier kurzen intermolekularen Kontakte mit ihrem Beitrag zur Hirshfeld-Oberfläche.

(a) dnorm-Eigenschaft, die über der Hirshfeld-Oberfläche von 2 erzeugt wird, mit den kurzen intermolekularen Kontakten (rote Punkte auf der Isooberfläche), die mit [1] bis [3] gekennzeichnet sind. (b) Die Fingerabdruckdiagramme der drei kurzen intermolekularen Kontakte mit ihrem Beitrag zur Hirshfeld-Oberfläche.

Die Lösungsmittelmoleküle im Kristallgitter der beiden Komplexe steuern die unterschiedlichen Arten intermolekularer Kontakte. Das Chloroformmolekül in 1 zeigt kurze Cl2·Cl7 (Symmetriecode: 2–x, 2–y, 1–z; 3,29 Å), S1·Cl5 (Symmetriecode: x, y, 1 + z; 3,47 Å) und S1·Cl7-Kontakte (Symmetriecode: 1–x, 2–y, 1–z; 3,73 Å), die 3,0 %, 5,9 % bzw. 7,6 % zur Hirshfeld-Oberfläche beitragen (Abb. 4a). Die auffälligste intramolekulare Wechselwirkung sind die Wasserstoffbrückenbindungsmuster C18–H18·S2 (Symmetriecode: x, y, z) und C19–H19·S2 (Symmetriecode: 1–x, 2–y, –z). Das Toluolmolekül in 2 ist hauptsächlich an intermolekularen H·H- und S·πToluol-Wechselwirkungen beteiligt und trägt 40 % bzw. 1,9 % zur Hirshfeld-Oberfläche bei (Abb. 5a). Zwischen der 2,6-Dichlorphenyl-Einheit und dem Imin-Stickstoff treten zwei intermolekulare C-H·N-Wasserstoffbrücken auf. Diese beiden elektrostatischen Bindungen tragen 3,4 % bzw. 3,2 % bei (siehe reziproke H·N-Kontakte in Abb. 4 und 5) in 1 bzw. 2.

Wir analysieren auch das Energiegerüst und die Komponenten für Verbindung 1 auf der HF/6-31G-Theorieebene. Der Crystal Explorer 2163 berechnet die Wechselwirkungsenergie zwischen Molekülpaaren innerhalb eines Kontakts von 3,8 Å mit dem Zentralmolekül (Abbildung S4a) in einer symmetrischen Operation (Symop), um elektrostatische, Polarisations-, Dispersions- und Abstoßungsenergiekomponenten vorherzusagen (Tabelle S1). Die Gesamtwerte dieser Energiekomponenten betragen –14,36, –4,57, –68,31 bzw. 31,26 kcal/mol. Dieses Ergebnis impliziert, dass Energiebeiträge aus Dispersion und Coulomb die Stabilität von Verbindung 1 enorm unterstützen. Basierend auf ihrer Ausrichtung besteht der prominenteste Symop aus 4 interagierenden molekularen Einheiten im Gitterraum –x, y + 1/2, –z + 1/2 mit einer Gesamtenergie von –16,37 kcal/mol (Tabelle S1). Die gesamte Wechselwirkungsenergie zwischen diesem Komplex und seinen Nachbarmolekülen beträgt –53,85 kcal/mol. Eine Zusammenfassung der Coulomb- und Dispersionsenergiekomponenten sowie der Gesamtenergie finden Sie in Abbildung S4b–S4d der SI. Alle Versuche, das Energiegerüst für Verbindung 2 zu berechnen, scheiterten, möglicherweise aufgrund der erforderlichen Rechenleistung. Wir gehen jedoch davon aus, dass Verbindung 2 ähnliche Eigenschaften wie Verbindung 1 haben wird, da sie isomorph zueinander sind. Forscher66,67 haben den Energierahmenansatz verwendet, um die Wechselwirkungseigenschaften verschiedener Metallkomplexe zu analysieren.

Wir verwenden den Natural-Bond-Orbital-Ansatz, um die Elektronendelokalisierung zu beschreiben und die Stabilisierungsenergie pro einzigartiger Donor→Akzeptor-Wechselwirkung zu analysieren. Die Stabilisierungsenergie, bezeichnet als E(2), ist die Energie, die bei der Delokalisierung von Elektronen zwischen den gefüllten natürlichen Bindungsorbitalen (NBOs) des Donors und des leeren Akzeptors beteiligt ist42,68. NBO ist eine quantitative mechanische Variable, die eine Energiesenkung beschreibt, wenn sich die Donor- und Akzeptororbitale vermischen. Ein großer E(2)-Wert ermöglicht eine intensive Wechselwirkung zwischen den Elektronendonoren und erhöht dadurch das Ausmaß der Konjugation des gesamten Moleküls42. Hier berichten wir über den berechneten Donor→Akzeptor für Donor- und Nicht-Lewis-Akzeptor-Wechselwirkungen vom Lewis-Typ (Einzelpaare, LP) mit mindestens 10 kcal/mol E(2), um die Wechselwirkungen darzustellen, die erheblich zur Stabilität beitragen Komplexe. Atombezeichnungen und Symbole zur Darstellung sind in Abb. 6 verfügbar.

HOMO- (a und b) und LUMO- (c und d) Grenzmolekülorbitaldichten, Ladungsverteilung (e und f) (Wasserstoffatom zur besseren Übersichtlichkeit ausgeblendet) und MESP-Oberfläche (g und h) von isostrukturellem Ni2+ (1) und Cu2+ ( 2) Dithiocarbamat-Komplexe auf M06-L/def2-TZVP-Niveau der Theorie. Die Einheit jeder Darstellung ist in atomaren Einheiten (a. u).

Komplex 1 weist eine Elektronendelokalisierung mit hohem E(2) für N13 → C15–C19 (12,83 kcal/mol), N13 → C11–H11 (13,83 kcal/mol), S3 → N9–C7 (67,54 kcal/mol), S5 → auf N9–C7 (59,29 kcal/mol), Cl21 → C17–C25 (12,8 kcal/mol) und Cl23 → C15–C19 (12,21 kcal/mol). Die Natur dieser Wechselwirkungen ist Sigma-Pi (σ-π) und π-π, einschließlich der Wechselwirkungen des freien Chloridpaares mit Dreifachbindungen (eine σ- und zwei π-Bindungen). Komplex 2 zeigt mit 30,16 kcal/mol das bedeutendste E(2) in der S5 → C7–S3-Wechselwirkung. Diese intramolekularen Wechselwirkungen treten auch in der anderen Hälfte der Einheit innerhalb dieser Komplexe mit den gleichen Stabilisierungsenergien auf. Die vorhergesagten Energiewerte für Wechselwirkungen mit den gefüllten und leeren Orbitalen sind für die Stabilität der Komplexe von Bedeutung. Die Werte in 1 sind höher als 2, was bedeutet, dass Verbindung 1 stabiler als 2 ist.

Obwohl die Komplexe 1 und 2 physikalisch identisch sind, gibt es Unterschiede in ihren elektronischen und atomistischen Eigenschaften. Die Verfügbarkeit delokalisierter Elektronen mit signifikantem E(2) verleiht einem Komplex mehr Stabilität als sein Gegenstück mit lokalisierten Elektronen69. Diese Beobachtung gilt für unsere vorliegende Studie, in der Komplex 1 eine deutliche Delokalisierung gegenüber Komplex 2 aufweist. Die elektronische Strukturberechnung von Komplex 2 mit Dublett-Spin-Multiplizität (S = 1/2) stört eine geringere Delokalisierung als 1 mit Singulett-Multiplizität. Die Dublettmultiplizität schränkte die Elektronenmischung innerhalb des Komplexes 2 ein und verringerte so seine Stabilität. Die NBO-Analyse ermöglicht es uns, die vollständig delokalisierte Wellenfunktion zu transformieren, indem wir einzelne chemische Bindungen und freie Elektronenpaare pro Atom unterschiedlich behandeln, um die Bindungsmuster innerhalb der Komplexe zu bewerten. Einblicke in die molekularen und elektronischen Eigenschaften der neu berichteten Röntgenkristallstrukturen erleichtern die weitere Analyse der Komplexe.

Die Analyse der Orbitalverteilung gibt Aufschluss darüber, wie sich Elektronen von besetzten zu unbesetzten Orbitalen bewegen. Diese Modellierung bietet eine grundlegende Grundlage für die Bewertung der chemischen Reaktivität, Selektivität und Stabilität der Verbindung9. Die gemeldeten Molekülorbitale sind die höchsten besetzten (EHOMO) und die niedrigsten unbesetzten Molekülorbitalenergien (ELUMO). Die Integration von HOMO- und LUMO-Energien erleichtert die Schätzung einiger quantenchemischer Parameter (Gl. 1–8) (Tabelle 3). Die Oberflächen der HOMO- und LUMO-Energieverteilung in beiden Verbindungen sind in Abb. 6a – d dargestellt. Mit einem einfach besetzten MO bei einem Energiewert von –4,06 eV in Komplex 2 nimmt die Wahrscheinlichkeit ab, unter sichtbarem Licht ein Elektron vom HOMO zum LUMO zu zwingen, da diese SOMO-Existenz die Konjugationsrate dieser Verbindung im Gegensatz zu Komplex 1 mit a leicht verlangsamt kürzere HOMO-LUMO-Lücke. Eine kleinere Bandlücke ist proportional zu einer niedrigeren UV-Vis-Frequenz, einer längeren Wellenlänge und einem höheren Absorptionskoeffizienten (Abbildung S3).

Aufgrund der strukturellen Anordnung und elektronischen Verteilung der isostrukturellen Komplexe Ni2+ und Cu2+ sind ihre Ladungen 0 mit Singulett- bzw. Dublett-Spinmultiplizität. Komplex 2 weist eine etwas niedrigere LUMO- und höhere HOMO-Energie als 1 auf. Diese Molekülorbitale zeigen die Tendenz eines Komplexes, sein am lockersten gebundenes Elektron (HOMO) an ein geeignetes Orbital des Akzeptormoleküls (LUMO) abzugeben. Im Allgemeinen gilt: Je höher der EHOMO-Wert eines Komplexes, desto besser ist seine Fähigkeit zur Elektronenabgabe, während ein niedrigerer Wert von ELUMO seine Fähigkeit zur Elektronenaufnahme begünstigt70. Komplex 2 mit höherer HOMO-Energie impliziert eine höhere Elektronendonorfähigkeit als das Ni(II)-Gegenstück. Auch die Werte von ELUMO (Tabelle 3) deuten darauf hin, dass beide Komplexe Elektronenakzeptoren sind. Eine geringere Energielücke Eg (EHOMO–ELUMO) impliziert eine hohe Reaktivität, wobei Verbindung 1 einen niedrigeren Wert als 2 aufweist. Auch HOMO- und LUMO-Energien sind für die Vorhersage der Hemmungseffizienz anwendbar71; Die berechnete Hemmungseffizienz beträgt 1 > 2 (aus der HOMO-Energie) und 2 > 1 unter Berücksichtigung der LUMO-Energie.

Die berechneten IP-Werte spiegeln die nukleophilen Eigenschaften der Komplexe wider, während die EA-Werte die Elektronenanziehungskraft angeben. Verbindung 2 hat aufgrund der HOMO-Verteilung einen höheren IP-Wert als 1. Die globale Härte (η) definiert den Widerstand von Molekülen gegenüber einer Verformung oder Polarisation der Elektronenwolke bei geringfügiger Störung der chemischen Reaktion72. Der globale Härtetrend ist derselbe wie die Energielücke, was auf einen geringfügigen Unterschied in beiden Verbindungen hinweist, der etwa 0,8 eV (1) und 1,4 eV (2) beträgt. Diese Kristalle widerstehen möglicherweise nicht der Verformung oder Hybridisierung durch Kopplung mit anderen potenziell aktiven Einheiten. Globale Weichheit (S) ist der Kehrwert der globalen Härte; Der niedrigste Härteindex und die höchsten Weichheitswerte bedeuten eine leichte Reaktivität. Die S-Werte von 1,3 und 0,73 eV (Tabelle 3) für den jeweiligen Komplex weisen darauf hin, dass Verbindung 1 weicher als 2 ist, obwohl beide Verbindungen vorhersehbar aktiv sind.

Die leichte Variation im chemischen Index der Elektronegativität (χ) dieser beiden Komplexe (3,46 und 4,02 eV1/2) entspricht dem etwas höheren Dipolmoment von Komplex 2 (1,04 Debye) als das Ergebnis von 1 (0,26 D). Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Atome innerhalb von Komplex 1 ähnliche Elektronegativitätswerte aufweisen und dadurch chemische Bindungen mit einem geringeren Dipolmoment bilden. Die Autoren haben die Elektronegativitätsmetrik mit der Inhibitionseffizienz in Verbindung gebracht71 und unsere Berechnung zeigt, dass Verbindung 1 möglicherweise ein besserer Inhibitor als 2 ist. Die berechneten elektrophilen (ω) Eigenschaften betragen 7,76 eV (1) bzw. 5,92 eV (2) eV, was auf die Verbindung hinweist 1 ist elektrophiler als 2.

Neben dem NBO-Ansatz erleichtern Elektronendichten von Atomen aus der Grenzorbitalberechnung die logische Charakterisierung von Donor-Akzeptor-Wechselwirkungen73. Die meisten chemischen Reaktionen finden an Positionen und räumlichen Anordnungen statt, an denen die HOMO- und LUMO-Überlappung getrennter Reaktanten ein Maximum erreichen würde74. Die HOMO- und LUMO-Dichteoberflächen (Abb. 6a – d) zeigen, dass eine günstige Chelatbildung für Ni(II) und Cu(II) mit dem N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat um die Metall-Schwefel-Atome herum auftritt Dies ist der Bereich der maximalen HOMO- und LUMO-Überlappung. Grenzmolekulare Elektronendichten sind Maßstäbe zur Vorhersage von Interaktionsstellen zwischen Medikamenten und Rezeptoren75.

Verbindung 2 weist eine phänomenale Energie des einfach besetzten Molekülorbitals (SOMO) von –4,06 eV auf (Tabelle 3), was auf die Verfügbarkeit ungepaarter Elektronen hinweist. Aus Sicht der chemischen Reaktivität erfolgt die Bildung eines Übergangszustands während einer Wechselwirkung zwischen den Grenzorbitalen (HOMO und LUMO) reagierender Spezies73. Mit der Anwesenheit von SOMO in Verbindung 2 würden sich die Leichtigkeit der FMO-Übergänge (LUMO→HOMO) und die optimale Wechselwirkung verlangsamen, um sich an das SOMO anzupassen, wodurch die molekulare Orientierung leicht verzerrt würde. Der einzige Elektronenübergang (S5 → C7–S3) mit der höchsten Stabilisierungsenergie (30 kcal/mol) zeigt bei beiden Methoden einen Bindungswinkel (S–C–S) in Verbindung 2 (Tabelle 2). Der Unterschied in diesem Winkel zwischen beiden Komplexen beträgt über 4° (Tabelle 2), was die leichte Verzerrung in Cu(II) im Vergleich zu Ni(II) untermauert. Insgesamt korreliert die Stabilitätsvorhersage mit der NBO-Methode mit den erhaltenen Ergebnissen für Bandenergie, Weichheit, globale Härte und Dipolmoment. Basierend auf diesen Stabilitätsindizes ist Verbindung 1 vermutlich reaktiver als Komplex 2. Daher würde Verbindung 1 in verschiedenen Anwendungen wahrscheinlich erheblich mit anderen Supramolekülen, biologischen Systemen oder anderen Molekülen interagieren.

Die Populationsanalyse mit dem MK ESP43-Ansatz berechnet einzelne Atomladungen pro Komplex (Abb. 6e und f). Die Ladung jedes Atoms behält sein intrinsisches Verhalten bei; So sind beispielsweise die Metalle und Wasserstoffatome in beiden Strukturen positiv geladen, während alle Chloratome leicht negative Teilladungen haben. Der bedeutendste Unterschied in der Ladungspopulation zwischen den beiden Isomorphen besteht in den Metallzentren, wo das Ni-Atom in Komplex 1 (Abb. 6e) einen niedrigeren (0,047) positiven Ladungswert aufweist als das Cu-Atom (0,329) in 2 (Abb. 6f). Im Allgemeinen weisen beide Verbindungen unterschiedliche Ladungsverteilungen auf, was die Wechselwirkung mit anderen Einheiten erleichtern würde. Verbindung 2 mit einer stark positiven Atomladung entspricht der Elektronegativitätsvorhersage (χ, Tabelle 3).

Die Treiber der elektrostatischen Wechselwirkung sind die elektrischen Ladungen, die bei vielen chemischen Reaktionen und physikalisch-chemischen Komponenten von Molekülen als „entscheidend“ gelten. Über die chemische Reaktivität hinaus gehört das Verständnis der Ladungsverteilung zu den Voraussetzungen für eine detaillierte Vorhersage des molekularen Verhaltens, quantitative strukturelle Aktivitätsbeziehungen, Kraftfeldentwicklung und Arzneimitteldesign76. Ladungsbasierte Deskriptoren erleichtern die Schätzung schwacher intermolekularer Wechselwirkungen, und die Elektronendichte einzelner Atome innerhalb eines Komplexes ist ein Maß für die Reaktivität. Die vorliegende Populationsanalyse ist für die Vorhersage der Reaktivität der Verbindungen relevant. Atome mit negativer Ladung zeigen die Verfügbarkeit von Elektronen für die Anziehung positiv geladener Protonen an. Die positiv geladene Projektion zeigt an, dass in den Atomen mehr Protonen als Elektronen vorhanden sind (Abb. 6). Daher sind diese Komplexe nicht elektrisch neutral, da sie nicht die gleiche Anzahl positiver und negativer Ladungen aufweisen. Wenn diese Komplexe in einem biologischen Medium interagieren, könnten sie bestimmte chemische Eigenschaften stören.

Abbildung 6 zeigt auch die elektrostatische Oberfläche der isostrukturellen Ni2+- und Cu2+-Komplexe. Die relative Polarität eines Moleküls lässt sich durch die Kartierung seiner elektrostatischen Nettoladungsoberfläche ermitteln. Das molekulare elektrostatische Potential ist entscheidend für die Identifizierung der elektrostatischen Beziehung zwischen Molekülen77, und seine Analyse ähnelt der Vorhersage von Reaktivität und Bindungsstellen36,75. Mögliche Stellen für elektrophile und nukleophile Angriffe oder Wasserstoffbrückenbindungen sind durch MESP vorhersehbar. Daher bietet die Metrik einen Ansatz zur Bewertung von Selektivität und Reaktivität78. Das elektrostatische Potenzial variiert je nach Farbe; Rot zeigt den Bereich mit dem negativsten elektrostatischen Potential, Blau zeigt das positivste elektrostatische Potential und Grün ist der Bereich mit Nullpotential.

Die Elektronenwolke um jedes Atom beider Verbindungen liefert alle möglichen elektrostatischen Spektren (Abb. 6g und h). Der positive MESP (in a. u) zeigt die Abstoßung des Protons durch die Atomkerne in Bereichen mit geringer Elektronendichte und teilweiser Abschirmung in der Kernladung an. Wenn sich also eine positive Ladungseinheit in Richtung einer anderen positiven Molekülregion bewegt, kommt es zu einer abstoßenden Wechselwirkung. Diese Abstoßung führt somit zu einer erhöhten positiven potentiellen Energie, und diese Eigenschaft zeigt sich in blauen und hellblauen Farbverteilungen um die Komplexe (Abb. 6g und h). Die rote Farbverteilung zeigt die Verfügbarkeit einer nukleophilen Region für mögliche Wasserstoffbrückenbindungen, Protonenanziehung oder Reaktion mit positiv geladenen Kernen an. Das Gelb kennzeichnet auch einen schwachen nukleophilen Raum für Reaktivität. Beispielsweise impliziert die intramolekulare Wechselwirkung des positiven Ni(II)-Atoms mit dem negativ geladenen gebundenen Schwefel einen guten Elektronenaustausch, der zu einer stabilen kovalenten Bindung führt. Die Elektronendichte-Isooberfläche ist eine Oberfläche, auf der die Elektronendichte eines Moleküls einen genauen Wert hat, der einen bestimmten Bruchteil der Elektronenwahrscheinlichkeit ρ(r)-Dichte des Moleküls umfasst. Mit dem Isowert 0,02 au und ρ(r) von 0,0004 weisen die Elektronendichten der Ni2+- (Abb. 6g) und Cu2+-Komplexe (Abb. 6h) einen vernachlässigbaren Unterschied auf.

Der RMSD-Ansatz ist eine seit langem bewährte Metrik für die Analyse der Proteindynamik mit haltbaren Ergebnissen. Obwohl die Simulationszeit (0,5 µs pro System) nicht übermäßig lang ist, um großräumige Strukturdynamik auszulösen, gehen wir davon aus, dass die Metallverbindungen wesentliche Änderungen an der CYP3A4-Struktur stören. Um die Bewegung von CYP3A4 und die induzierten Änderungen über die Simulationszeit abzuschätzen, analysieren wir die von InfleCS erhaltenen metastabilen Zustände auf der Grundlage der Dimensionsreduktion der Proteinrückgratatome (Cα, N und C) RMSD durch die Hauptkomponentenanalyse (PCA). Abbildung 7 zeigt die freien Energieoberflächen von CYP3A4 mit der Lage der getrennten Zustände für Apo mit gebundenen Substraten der Verbindungen 1 und 2. Die Wahrscheinlichkeitsdichte jedes Staates zeigt seine Stabilität und Bevölkerungswahrscheinlichkeit während der Simulation.

Darstellung der CYP3A4-Dynamik. Die freie Energielandschaft zeigt eingebettete GMM-Zustände mit der jeweiligen Population aller identifizierten Zustände für Apo CYP3A4 (a und b), CYP3A4–1 (c und d) und CYP3A4–2 (e und f). Die Daten stammen von Rückgratatomen cRMSD relativ zur Ausgangsstruktur, projiziert auf die PC1/PC2-Vektoren und geclustert mit InfleCS.

Die ungebundene CYP3A4-Struktur umfasst fünf Zustände mit stark ausgeprägten metastabilen Konformationen, die 16,7 % und 10 % der Verteilung einnehmen (Tabelle 4). Die höchste stabile Konfiguration ist auch die Zwischenstruktur in der freien Energielandschaft (Abb. 7a und b). Der Ansatz zur Konformervorhersage ermöglicht es uns, Proteinzustände zu identifizieren, die oft nicht unterscheidbar sind, indem wir die RMSD-Metrik der Nanosekunden-Simulationszeitskala verwenden. Substratgebundenes Ni(II) und Cu(II) lösen Proteinbewegung aus; Sie beproben insgesamt sechs verschiedene Staaten (Tabelle 4). Abgesehen von der 0,4 %-Probenahme des Proteinzustands 5 (proS5) bevölkert der CYP3A4–1-Substratkomplex fünf prominente Zustände mit einer Belegung von ~ 6 bis 9,5 % (Abb. 7c und d). Der Cu(II)-Komplex an der CYP3A4-Substratstelle induziert sechs Proteinzustände wie Ni(II) und bevölkert fünf Konformationen (Abb. 7e und f) mit einer Eintrittswahrscheinlichkeit von ~ 3,5 bis 11,5 %, und proS2 zeigt nur eine Wahrscheinlichkeit von 0,4 %.

Unter der Annahme, dass ein Populationszustand mit einer Häufigkeit von weniger als 3 % gering ist, gibt es im Apo-Modell nur drei hochabgetastete Zustände (proS1, proS4 und proS5), während die CYP3A4-Systeme der Verbindungen 1 und 2 alle Proteinzustände mit einem zusätzlichen proS6 bevölkern. Die prominenteste (> 3 %) und „konstante“ besiedelte Konformation in den drei Systemen sind proS1 und proS4. Diese beiden Zustände weisen einzigartige Trends auf, wobei proS1 eine ansteigende Ordnung apo < 1 < 2 und proS4 Wahrscheinlichkeit abnehmende Werte apo > 1 > 2 zeigt (Tabelle 4). Diese gegensätzlichen Trends ähneln typischen Prozessen der Auswahl der Substratkonformation im Vergleich zu Induktionsprozessen. Außerdem erscheint proS4 durchgängig als „Zwischenzustand“ entlang der Energiepfade für alle Systeme, um die Konformationsauswahl und -induktion auf einer Grundlage nachzuahmen (Abb. 7). Dieser Zwischenzustand könnte auch die durchschnittliche Struktur des Proteins darstellen, deren Schwankungen die CYP3A4-Reaktivitätsrate bestimmen – ein dynamisches Effektphänomen55.

Obwohl jedes Metallsubstrat isomorph ist, weist es eine Konformationsheterogenität auf. Der Ni(II)-Komplex wählt und bevölkert einen vorhandenen niedrigeren Zustand proS1, proS2 und proS3 (in der Apo-Form), während er die stark geclusterten Zustände proS4 und proS5 neu verteilt, um einen neuen Zustand proS6 zu induzieren. Der Cu(II)-Komplex als CYP3A4-Substrat bevölkert proS1, proS3 und proS5 erheblich, während er einen zusätzlichen Zustand mit 7 % Besetzung teilt und induziert (Tabelle 4). Da sich die Metallkomplexe, die proS1 und proS3 besiedeln, von ligandenfrei zu substratgebunden bewegen, nehmen wir einen Übergangszyklus für die sechs CYP3A4-Zustände an, der auf dem/den häufigsten Zustand(en) und konsistenter Selektion oder Induktion basiert. Der vorgeschlagene Pfad der freien Energie zwischen dem häufigsten kanonischen Zustand 4 und dem substratinduzierten Zustand 6 für alle 1,5-µs-Simulationen ist proS4→proS1→proS3→proS5→proS2→proS6.

Es ist interessant zu beobachten, dass die Gesamtzustandspopulationen pro System 34,7, 37,5 bzw. 38,1 % für Apo CYP3A4, CYP3A4–1 und CYP3A4–2 betragen, was darauf hindeutet, dass substratgebundene Proteine ​​nicht nur „ausgewählt“ und „induziert“ haben existierende Konformere, aber erforschen Sie weitere Trajektorien, um mögliche heterogene Konformation(en) zu identifizieren. Der sechste Proteinzustand in CYP3A4-Metallkomplex-Simulationen (bei 0,5 µs pro System) stellt eine substratinduzierte Proteinkonformation dar, die die Dynamik von Apoenzymen von gebundenen Modellen trennt. Diese Beobachtung unterscheidet sich von einem früheren Bericht über CYP3A4 mit vernachlässigbaren Konformationsänderungen unabhängig von der Substrat-/Inhibitor-Wechselwirkung über die 1,8-ns-Simulation79. Unsere Analyse zeigt eine substratabhängige Konformationsdynamik in CYP3A4, was mit der Doppelelektron-Elektron-Resonanz (DEER) und der MD-Studie von CYP3A480 übereinstimmt. Insgesamt ermöglichten uns die Clusterbildung und die Methode der freien Energie, die verschiedenen Kernzustände von CYP3A4-Strukturen ohne und mit Liganden auf einer Zeitskala von wenigen Mikrosekunden zu entkoppeln.

Neben der flachen Oberfläche für die Substratbindung verfügt CYP3A4 über mehrere andere Bindungstaschen für Liganden, einschließlich der etablierten peripheren Stelle über der Substratbindungsstelle81. Wir untersuchen weiter Ni(II)- und Cu(II)-Komplexe von N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat als wirksame Substrate von CYP3A4, indem wir die Plastizität der aktiven Region abschätzen (Abb. 8). Die Analyse umfasst die Clusterung (auf zwei LD-Vektoren) der Abstände zwischen Kernresten – Phe-Cluster, Kernreste – β-Domäne, Kernreste – B-B'-Schleife/B'-Helix, Phe-Cluster – β-Domäne, Phe-Cluster (auf zwei LD-Vektoren). –B-B'-Schleife/B'-Helix und B-B'-Schleife/B'-Helix-β-Domäne. Die ausgewählten mobilen Regionen sind für die Substrat- oder Ligandenbindung und -lösung an CYP3A417 von wesentlicher Bedeutung. Diese Analyse ermöglicht es uns, die Bewegung und Flexibilität von Substratspalten unabhängig von der Anwesenheit von Liganden einfach zu erklären.

Darstellung der Dynamik der CYP3A4-Bindungsstelle mit LDA-Dimensionstrimmung und InfleCS-Clustering. Die freie Energielandschaft zeigt eingebettete GMM-Zustände unter Verwendung mehrerer Abstandsmerkmale, die aus dem Abstand des Massenschwerpunkts entlang von Domänen (oder Schleifen) konstruiert wurden, die für das Substrat und die Bindung und Entbindung von Apo CYP3A4 (a), CYP3A4–1 (b) und CYP3A4– entscheidend sind. 2 (c). Die Variablen für die Abstandsmerkmale sind Kernsubstratreste (1); Phe-Cluster (2); β-Domäne (3); B–B'-Schleife und B'-Helix (4), was sechs Einträge ergibt. Die Restindizes sind in Abb. 2 verfügbar, während die ausgewählten Kernreste 402–405, 408 sind, basierend auf der Vorhersage des elektrischen Feldes der funktionellsten Substratreste.

Durch Proteinrückgratanalyse identifizierte metastabile Zustände zeigen, dass die Komplexe 1 und 2 ein einzigartiges Konformationsensemble auslösen, das im Apo CYP3A4 fehlt. Daher stellten wir uns signifikante Zustände aus mobilen CYP3A4-Regionen vor, wenn sie substratgebunden oder in freier Form vorliegen. Abbildung 8a zeigt die Apo-Simulation, die drei Kernzustände in der freien Energielandschaft bevölkert, wobei S3 die Zwischenkonformation und S2 die am häufigsten besiedelte Konfiguration ist (Tabelle 5). Die identifizierten Konformationen stellen einige kanonische GMM-Zustände aus den mobilen CYP3A4-Regionen dar. Obwohl unsere Ausgangsproteinstruktur zusammen mit einem Substrat-Ligand-Komplex47 kristallisiert, ist es faszinierend, die unterschiedliche Dynamik der Bindungsfurche im Apo-Modell im Vergleich zu den gebundenen Metallverbindungen zu beobachten.

Das Konformationsensemble der Apo-Bindungsstelle erscheint in dreieckiger Konnektivität, die in einer „Well“-Oberflächendichte verkettet ist, um die Kompaktheit einer zuvor verbreiterten CYP3A4-Bindungsfurche darzustellen. CYP3A4–1- und CYP3A4–2-Simulationen bevölkern fünf strukturelle Flexibilitätszustände von Proteinen und wählen und stören zwei zusätzliche Substratstandortzustände zu den vorhandenen drei aus dem ligandenfreien Modell. Unter der Annahme, dass eine Wahrscheinlichkeit unter zwei Dezimalstellen gering ist, bevölkern CYP3A4–1- und CYP3A4–2-Systeme S5 bzw. S4 (Abb. 8b und c), um den heterogenen Zustand der substratinduzierten Konformationen von der ungehemmten Struktur zu entkoppeln. Diese Analyse impliziert auch eine verbesserte Mobilität des aktiven Zentrums von CYP3A4 durch Substratandocken, obwohl es flach im Proteinkern sitzt.

Um die Wirkung der Verbindungen 1 und 2 auf die gesamten Strukturkomponenten zu untersuchen, messen wir alle atomaren Fluktuationen pro Rest. Die Analyse der Proteinstrukturflexibilität pro Rest mit quadratischer Mittelfluktuation (RMSF) zeigt eine durchschnittliche Mobilität von 14,7 ± 4,5 Å, 12,5 ± 3,4 Å und 14,6 ± 4,2 für Apo, Ni(II) und Cu(II) gebunden CYP3A4-Systeme (SI, Abbildung S5). Dieses Ergebnis impliziert eine winzige Proteinstrukturschwankung mit Substratwechselwirkung im Vergleich zum Apo-Modell. Der weniger signifikante Einfluss der Substratpräsenz auf die gesamte strukturelle Integrität von CYP3A4 weist möglicherweise auf dessen Selektivität für die Metallverbindungen in einem kompetitiven Bindungsmechanismus hin. Unsere Vorhersage korreliert mit ligandenbasierten Änderungen in der Konformationsmobilität von CYP3A480, wobei die Substrat-/Inhibitorintegration eine bessere Stabilität der Dynamik der aktiven Region (Abb. 8) als der gesamten Struktur (Abbildung S5) ermöglicht. Dieser Multizustand und die Dynamik dieser aktiven Region würden die Plastizität und Selektivität von CYP3A4 für mehrere Substrate und Liganden verbessern und gleichzeitig die Produktfreisetzung erleichtern80.

Obwohl wir alle Abstandsmerkmale einbeziehen, die für die gesamten Konformationszustände der Bindungsoberfläche maßgeblich sind, würde der Substrateintritt/die Substratbindung wahrscheinlich nicht den Phenylcluster betreffen, der distal vom aktiven Zentrum liegt. Daher zeigen wir in Tabelle 6 die wichtigsten Proteinstrukturabstände pro vorhergesagten Bindungsproteinzuständen. Die Flexibilität der β-Domäne und der B-B'-Schleife mit der B'-Helix erleichtert die Substratbindung82 an der Kernschleife. Die mit Interdomänenabständen gemessene Flexibilität des katalytischen Zentrums (Tabelle 6) zeigt Daten im Bereich von 16 bis 26,7 Å. Wir berechnen die Interdomänenabstände pro Zustand, um abzuschätzen, ob die identifizierten Konformationen erheblich variieren. Die Ausgabe zeigt, dass die substratinduzierten Zustände (S4 und S5) längere Interdomänenabstände besiedeln als S1 bis S3, was auf eine Erweiterung der CYP3A4-Bindungsregion hinweist, wenn das Protein vom Apo zur festen und lockeren Bindung übergeht. Basierend auf der Dynamik des aktiven Zentrums (Abb. 8), der Auswahl der Enzym-Substrat-Konformation und der substratinduzierten Konformation (Tabelle 5) sowie der Flexibilität der mobilen Domäne (Tabelle 6) schlagen wir einen Energiepfad für die Konformationen der Bindungsstelle vor. Unter Berücksichtigung der Dynamik des aktiven Zentrums von CYP3A4 von „geschlossen“ zu „offen“ imitieren S1–S3 einen geschlossenen Zustand, S4 wäre eine halbgeschlossene Konfiguration, während S5 einen hypothetischen offenen Zustand darstellt. Diese kanonischen Zustände veranschaulichen die unterschiedliche Protein-Substrat-Konformation während der Bindung, um in die aktive Tasche zu passen, fest zu binden und zu dissoziieren80.

Über Schleifenbewegungen und verbesserte Konformationsensembles von CYP3A4–1- und CYP3A4–2-Simulationen hinaus würden Ni(II)- und Cu(II)-Dithiocarbamat Konformationsänderungen erfahren, um sich an die Substratstelle anzupassen, zu binden oder zu lösen. Obwohl die Substratbindung einen enormen Einfluss auf die Dynamik der aktiven Region hat, ist der gesamte elektrostatische Effekt, der sich vom gesamten Proteingerüst ausbreitet, entscheidend für die Unterstützung der Substratstabilität und -reaktivität55. Diese Wahrnehmung untermauert einen Bericht über mehrere etablierte CYP3A4-Inhibitor-Wechselwirkungen in einem Modellsystem mit einer berechneten Bindungsenergie (ΔE) von –0,92 bis –17,71 kcal/mol trotz der Integration des natürlichen Häm-Substrats23. Die Abschätzung der Funktionalität durch Proteinfragmentierung und -clusterung mit Ligand-Substrat liefert selten eine genaue mechanistische Darstellung, insbesondere bei Proteinstrukturen verschiedener aktiver Regionen wie CYP-Isoformen. Abbildung 9a zeigt die berechnete Wechselwirkungsenergie von Ni(II)- und Cu(II)-Verbindungen innerhalb der gesamten CYP3A4-Struktur. Die Simulation von Verbindung 1 zeigt eine breitere Proteinwechselwirkung (–9 bis –185 kcal/mol) als Verbindung 2 (–26 bis –167 kcal/mol) mit Durchschnittswerten von –97(32) kcal/mol in 1 und –87(19) kcal /mol in 2. Die stark exergonisch berechneten ΔE-Werte spiegeln eine nennenswerte Bindung und Stabilität beider Verbindungen mit der CYP3A4-Struktur wider.

Wechselwirkungsenergieprofil (a) und Darstellung der Konformationsorientierung mit Abstand RMSD relativ zur Ausgangsstruktur (b) von Ni(II)- und Cu(II)-Komplexen von N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat bei CYP3A4 Substratregion. Durchschnitts- und Standardabweichungswerte sind in Klammern mit repräsentativen Strukturen für eng gebundene (TB) und lose gebundene (LB) angegeben.

Die Visualisierung simulierter Flugbahnen zeigt keine Diffusion von Ni(II)- und Cu(II)-dithiocarbamat aus dem aktiven Zentrum. Daher behielten die potenten Substrate während der gesamten Simulation eine gebundene Konformation bei, während sie verschiedene Konformere besiedelten. Eine Untersuchung zweier repräsentativer Strukturen an beiden Energieenden (Abb. 9a) zeigt eine hochgeordnete Orientierung gegenüber einer leicht gespannten quadratischen Planarität von Verbindung 1, die wir als fest gebunden (TB) bzw. locker gebunden (LB) bezeichnen. Diese Beobachtung stützt einen induzierten Fit-Bindungsmechanismus, bei dem eine Neuorientierung von der optimalen Enzym-Substrat-Geometrie zu einer schlechten Wechselwirkung führt. Zusammenfassend zeigen beide isomorphen Verbindungen Möglichkeiten als CYP3A4-Substrate mit vielversprechenderer Wechselwirkung als das Häm-Substrat mit einer Bindungsenergie von –36,4 kcal/mol17. Die berechneten Bindungsenergien sind auch höher als die freie Bindungsenergie der Hemmung (geschätzt aus IC50) und reichen von –4,09 bis –9,96 kcal/mol für 16 bekannte Inhibitoren von CYP3A422. Die untersuchten Metallverbindungen verfügen über antibakterielle Eigenschaften16 und unterstützen so ein breites Anwendungsspektrum metallbasierter Verbindungen, einschließlich therapeutischer und pharmakologischer Anwendungen83.

Die Strukturdynamik ist für die Vorhersage der Bioaktivität und Ligandenstabilität von entscheidender Bedeutung84,85. Neben der isolierten Hervorhebung der chemischen Eigenschaften der Verbindungen 1 und 2 mithilfe von DFT-Rechnungen versuchen wir, ihr Verhalten in einem biologischen Medium über die Simulationszeit zu untersuchen. Abbildung 9b fasst den Abstand RMSD von Ni(II)- und Cu(II)-Komplexen relativ zu ihren Ausgangsgeometrien zusammen. CYP3A4-Metallsimulationen belegen die Ni(II)-Struktur in einer annähernd unimodalen Verteilung, während Verbindung 2 eine ausgeprägte bimodale Verteilung zeigt. Obwohl sie isomorph sind, weisen die beiden Metallliganden eine unterschiedliche Dynamik auf, wenn sie in dasselbe Biomolekül eingebaut werden. Die jeweiligen durchschnittlichen dRMSD-Werte von 1 und 2 betragen 1,36 und 1,73 Å, was auf eine stärkere Verschiebung oder Abweichung der Verbindung 2 von ihrer anfänglichen strukturellen Geometrieanordnung als 1 hinweist. Diese Analyse zielt jedoch darauf ab, die Dynamik des Ni(II)- und Cu(II)-Substrats währenddessen zu untersuchen Aufgrund der CYP3A4-Bindung könnte diese strukturelle Verzerrung auch eine latente Einschränkung der Parametrisierung des Metallzentrums sein. Es ist jedoch interessant festzustellen, dass unsere elektronische Berechnungsvorhersage einer besseren Reaktivität und Stabilität von Verbindung 1 im Vergleich zu Verbindung 2 mit der Strukturdynamik beider Komplexe übereinstimmt. Wie in Abb. 9b dargestellt, sind die Cu-S-Bindungen der LB-Struktur gestreckt, wodurch das quadratische planare Zentrum im Vergleich zum TB-Modell verzerrt wird.

Wir versuchen, die strukturelle Dynamik und die elektrostatischen Eigenschaften der Proteinkomplexe zu berücksichtigen, um die CYP3A4-Funktion anhand einer einzigen Metrik vorherzusagen, die die Berechnung der treibenden Kraft beinhaltet, die alle Bewegungen von Elektronen in der Proteinstruktur ermöglicht. Die zerlegten projizierten EF-Beiträge pro Molekül als Funktion von Zeit und Raum \(\vec{r}\) (Gleichung 13) ermöglichten die Mittelung über die Ausgabe pro Rest bei der Untersuchung der S-M-Bindung (Abb. 10). Die ausgewählte Abfrage ist für die Vorhersage aller Cytochrom-P450-Funktionen (Hemmung und Katalyse)50,79 von entscheidender Bedeutung, wobei ein Wassermolekül und ein Seitenkettenatom (S) von Cys404 (in diesem Fall) das Substratmetallzentrum (M) in der katalytischen Region stabilisieren. Der Mechanismus ist reversibel, da das Substrat nicht kovalent an das Enzym gebunden ist und die nichtgebundene S-M-Wechselwirkung während des gesamten Katalysezyklus aufrechterhalten wird. Daher erleichtert unser simuliertes elektrisches Feld mit den substratgebundenen Trajektorien die kombinierte Messung der elektrostatischen Vororganisation und der Strukturdynamik.

Durchschnitt (a) und Standardabweichung (b, Werte über 20 in Klammern) des projizierten elektrischen Feldes EF (in MV/cm) pro Rest auf die Bindung Cys404(S)–Ni(II) in 1 und Cys404(S) –Cu(II) in 2 für die Vorhersage der CYP3A4-Funktion.

Das elektrische Ausgangsfeld pro Rest ist positiv, was die Kraftrichtung auf die positiv geladene Cys404(S)-M(II)-Wechselwirkung als elektrische Feldrichtung angibt. Der EF entlang dieses Raums ist also radial nach außen ausgerichtet, um die Bildung von Resten-Substrat-Bindungen anzuzeigen, die für eine optimale Bioaktivität erforderlich sind. Die Kraftmenge pro Ladungseinheit, die von jedem Rest auf die Cys404(S)-M(II)-Bindung ausgeübt wird, ist in den Proteinmodellen beider Metallverbindungen nahezu nicht zu unterscheiden (Abb. 10), wobei die höchste Projektion von Arg402 bei 40 MV/cm liegt CYP3A4–2-System. Unter Verwendung von Werten des elektrischen Felds (Abb. 10a) über 7,5 MV/cm als hochsignifikant erscheinen in den Simulationen von an Verbindung 1 und 2 gebundenem CYP3A4 konsistent acht Reste (Tabelle 7). Arg77 und 337 gehören zur B-B'-Schleife/B'-Helix bzw. zur β-Domäne, was ihre Bedeutung für die Substratbindung und Katalyse verdeutlicht. Diese Beobachtung entspricht der Analyse entscheidender Domänen in der Substratregion (Tabelle 6). Mehrere Reste des aktiven Zentrums im CYP3A4-Kern sind für seine Funktion von grundlegender Bedeutung (Tabelle 7), darunter Gly398 und Ser399 mit jeweiligen EF-Werten von 10 MV/cm und 15 MV/cm in der Cys404(S)-Ni(II)-Richtung. Asn403 hat einen signifikanten (10 MV/cm) projizierten EF entlang der Cys404(S)-Cu(II)-Bindung.

Die insgesamt höheren EF-Projektionen pro Rest im CYP3A4–2-System (513 MV/cm) als im CYP3A4–1 (488 MV/cm) entsprechen den strukturellen Flexibilitätsdaten mit entsprechenden durchschnittlichen RMSF-Werten von 14,7 Å gegenüber 12,5 Å (Abbildung S5). Das EF-Ergebnis (sogar das RMSF-Ergebnis) ist zwar nicht sehr groß, weist jedoch darauf hin, dass Verbindung 1 die molekulare Mobilität von CYP3A4 etwas stärker einschränkt als Komplex 2. Die katalytischen Reste scheinen stärker am Bindungsprozess (elektrostatische Wechselwirkung) beteiligt zu sein als an der Proteingerüstdynamik im CYP3A4-1-System. entsprechend dem verbesserten Wechselwirkungsenergieprofil (Abb. 9a). Um diese Vermutung zu überprüfen, berichten wir über die Abweichungen in den elektrischen Feldprojektionen über die 1 μs-Zeitskala der substratgebundenen Konformationszustände (Abb. 10).

Interessanterweise sind die Reste, die stark zu elektrostatischen Wechselwirkungen von Ni(II)- und Cu(II)-Komplexen am katalytisch aktiven Zentrum von CYP3A4 beitragen (Abb. 10a), auch am flexibelsten (Abb. 10b). Der Arg402-Rest im aktiven Zentrum des Proteins hat den höchsten elektrostatischen Beitrag und zeigt in CYP3A4–2-Simulationen eine extrem hohe Flexibilität von etwa 159 MV/cm. Diese äußerst signifikante Schwankung könnte auf die verschiedenen Rotamere (aufgrund seiner flexiblen Seitenkette) zurückzuführen sein, die während der Simulation aus diesem Arginin gewonnen wurden. Unsere Hypothese stimmt mit einer früheren strukturellen Beschreibung der unterschiedlichen Ausrichtung dieses Rests überein, die mit seiner potenziellen Flexibilität in der aktiven CYP3A4-Region zusammenhängt. Ser399 weist mit der zweithöchsten EF (15 MV/cm) den am stärksten schwankenden Rückstand (48 MV/cm) in der CYP3A4–1-Simulation auf. Dieses Ergebnis imitiert einen Zusammenhang zwischen der elektrostatischen Komponente und der Strukturdynamik der CYP3A4-Struktur, wobei die Reste, die mit Verbindungen in der aktiven Region interagieren, auch die hochflexiblen Reste in allen Konformationsensembles sind55. Obwohl in mehreren Studien CYP3A4-Strukturkomponenten mit essentieller funktioneller Restidentifizierung nachgewiesen wurden, bietet unsere Analyse mit EF eine verbesserte Perspektive. Das Verständnis der wichtigen Reste für die Substratbindung/Katalyse ist eine Perspektive bei der molekularen Modellierung von Arzneimitteln und Inhibitoren.

Diese Arbeit beinhaltet einen theoretischen Ansatz, um Einblicke in die strukturellen und elektronischen Eigenschaften der beiden neu berichteten Röntgenkristallstrukturen von Nickel-Ni(II)- und Kupfer-Cu(II)-Komplexen von N'-(2,6-Dichlorphenyl) zu gewinnen )-N-Mesitylformamidin-dithiocarbamat. In den Kristallstrukturen sind die Ni(II)- und Cu(II)-Metallzentren durch vier Schwefelatome (von den beiden Dithiocarbamat-Liganden) verbunden und bilden eine zweizähnige Koordination direkt mit den Metallen. Die resultierenden Komplexe entsprechen verzerrten quadratischen planaren Geometrien. Die Vorhersage der chemischen Eigenschaften mit DFT zeigte, dass der Ni(II)-Komplex 1 reaktiver und stabiler ist als die Cu(II)-Verbindung 2. Die Hirshfeld-Oberflächenanalyse zeigte, dass die Lösungsmittelmoleküle zu den intermolekularen Kontakten beider Verbindungen im Kristallgitter beitrugen. Die Reaktivitätsvorhersage anhand mehrerer Metriken ermöglichte es uns, die Integration dieser Komplexe in ein einzigartiges Biomolekül (CYP3A4) mithilfe von MD-Simulationen und mehreren analytischen Metriken zu untersuchen. Das Apoprotein und seine gebundenen Modelle bevölkern in einem selektiven und induktiven Mechanismus mehrere Konformationszustände. Die Bestimmung der wesentlichen Domänen, die die Plastizität der CYP3A4-Substratstelle unterstützen, ermöglicht es uns, die Stabilität der Ni(II)- und Cu(II)-Komplexe bei Kopplung an das Protein zu messen. Die durchschnittlichen Bindungsenergiewerte von –97 und –87 kcal/mol für die Verbindungen 1 und 2 in CYP3A4 spiegeln eine günstige Wechselwirkung im Vergleich zu seinem Hämsubstrat (–36,4 kcal/mol17) wider. Durch die Berechnung des elektrischen Feldes konnten wir den elektrostatischen Effekt erfassen, der vom starren vororganisierten Proteingerüst als Treiber der Substratbindung und Katalyse erzeugt wird. Die Aufklärung der Struktur-Funktions-Eigenschaften mit EF erleichtert die Identifizierung wesentlicher Reste, wobei die flexibelsten CYP3A4-Reste auch die Einheiten sind, die am stärksten zur elektrostatischen Wechselwirkung der Verbindungen 1 und 2 an der katalytischen Grenzfläche beitragen. Zusammengenommen sind die verschiedenen Experimente die kristallisierten isomorphen Ni(II)- und Cu(II)-Komplexe von N'-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidin-dithiocarbamat vielversprechende Substrate von CYP3A4. Unsere Ergebnisse könnten als Leitfaden für das weitere substratbasierte und strukturbasierte Inhibitordesign für Cytochrom-P450-Isoformen dienen.

CCDC 1997207 und CCDC 1997208 enthalten ergänzende kristallographische Daten für die Komplexe 1 und 2. Diese Daten sind unter den Links 1997207 (https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search?Ccdcid=1997207&DatabaseToSearch=CSD) kostenlos verfügbar ) und 1997208 (https://www.ccdc.cam.ac.uk/structures/Search?Ccdcid=1997208&DatabaseToSearch=CSD) oder vom Cambridge Crystallographic Data Centre, 12 Union Road, Cambridge CB2 1EZ, UK; Fax: (+ 44)1223–336-033; oder per E-Mail: [email protected]. Alle in dieser Studie generierten oder analysierten Daten werden in diesem veröffentlichten Artikel und seinen ergänzenden Informationsdateien aufgeführt.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren danken dem South Africa Centre for High-Performance Computing, CHPC [www.chpc.ac.za] für Ressourcen. SDO dankt Prof. BO Omondi für seine Unterstützung und Betreuung bei der Durchführung eines Teils dieser Forschung in seinem Labor.

Abteilung für chemische Wissenschaften, Olabisi Onabanjo University, PMB 2002, Ago-Iwoye, Nigeria

Segun D. Oladipo & Adesola A. Adeleke

School of Chemistry and Physics, Westville Campus, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban, 4000, Südafrika

Segun D. Oladipo & Sizwe J. Zamisa

Abteilung für chemische Wissenschaften, Tai Solarin University of Education, Bundesstaat Ogun, Ijagun, Nigeria

Abosede A. Badeji

Disziplin der medizinischen Biochemie, School of Laboratory Medicine and Medical Sciences, University of KwaZulu-Natal, Private Bag X54001, Durban, 4000, Südafrika

Murtala A. Ejalonibu und Monsurat M. Lawal

Fakultät für Ingenieurwissenschaften und angewandte Wissenschaften, University of Regina, 3737 Wascana Parkway, Regina, SK, S4S 0A2, Kanada

Isaac A. Lawal und Amr Henni

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SDO konzipierte, entwarf Methoden, führte Experimente durch, analysierte die Ergebnisse, schrieb und überarbeitete das Manuskript. SJZ führte Experimente durch, analysierte Ergebnisse, validierte Experimente und verfasste das Manuskript. AAB entwarf Methoden, führte Experimente durch, analysierte die Ergebnisse und verfasste das Manuskript. MAE führte DFT- und MD-Simulationen durch, analysierte die Ergebnisse und verfasste das Manuskript. AAA konzipierte, entwickelte Methoden, führte Experimente durch und analysierte die Ergebnisse. IAL führte eine Computeranalyse durch, validierte die Ergebnisse und verfasste das Hauptmanuskript. AH überwachte die Forschung, überarbeitete das Manuskript und validierte die Ergebnisse. MML konzipierte Computerstudien, entwarf Methoden, führte Simulationen durch, beschaffte Computerressourcen und überarbeitete das Manuskript.

Korrespondenz mit Segun D. Oladipo oder Monsurat M. Lawal.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die ursprünglichen Autor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht durch gesetzliche Vorschriften zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Oladipo, SD, Zamisa, SJ, Badeji, AA et al. Ni2+- und Cu2+-Komplexe von N-(2,6-Dichlorphenyl)-N-mesitylformamidindithiocarbamat, strukturelle und funktionelle Eigenschaften als potenzielle CYP3A4-Substrate. Sci Rep 13, 13414 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39502-x

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Eingegangen: 02. Mai 2023

Angenommen: 26. Juli 2023

Veröffentlicht: 17. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39502-x

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